178152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4:3,6 - dianhidro- 2,5- diazido-2,5- didezoxi-hexitek előállítására
3 178152 4 c) valamely III képletű vegyületet debenzoilezünk, majd parciálisán észterezünk, és a kapott V általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a fenti ~ bázissal kezeljük. A találmány szerinti eljárás a) változatának egy 5 előnyős kivitelezési módja szerint a II általános képletű hexit-származékokat — ahol R jelentése meziloxi- vagy toziloxi-csoport - vizes vagy vízmentes dímetilformamidban 120°C-on vagy az oldószer forrpontján nátriumaziddal vagy ammonium-10 aziddal reagáltatjuk, majd a reakció befejezése után a végterméket a szűrt reakcióelegy bepárlásával elkülönítjük és oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A találmány szerinti eljárás b) változatának egy 15 előnyös kivitelezési módja szerint a III képletű vegyületeket piridines közegben, szobahőmérsékleten, feleslegben alkalmazott mezilkloriddal vagy tozilldoriddal kezeljük, majd a kinyert IV általános képletű észterek — ahol R jelentése a fenti - 20 tíoroformos oldatát vízmentes metanol jelenlétében nátrium-metiláttal reagáltatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, majd szárítás után bepároljuk. A végterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. 25 A találmány szerinti eljárás c) változatának egy előnyös kivitelezési módja szerint a III képletű vegyületeket vízmentes metanolban nátrium-metiláttal debenzoilezzük, majd a kapott 2,5-diazido-2,5-didezoxi-hexiteket elkülönítés után piridines cá- 30 datban 2,1-2,3 egyenértéksúlynyi, előnyösen 2,2 egyenértéksúlynyi tozilkloriddal vagy mezilkloriddal kezeljük, és a kapott V általános képletű vegyületeket — ahol. R jelentése a fenti — ab) eljárás szerint nátriummetiláttal, vízmentes metanol jelen- 35 létében a kívánt végtermékké alakítjuk. Az I képletű vegyületek altató hatását Glutethimiddel összehasonlítva különböző farmakológiai teszteken vizsgáltuk, és az elért eredményeket az 40 Lrmannit izomer példáján az alábbi táblázatokban ismertetjük. Az I. táblázatban az egéren mért LDso és HDS0 (HD jelentése = hipnotikus dózis) adatokat, a II. táblázatban a különböző állatfajokon mért minimális hipnotikus dózisokat 45 (HD min), míg a III. táblázatban az egereken végzett különböző CNS tesztek eredményeit foglaltuk össze: 50 I. táblázat Egéren mért LD50 és HDS0 értékek mg/kg-ban Adagolás LDso HDS0 55 3-Etil-3-fenil-2,6-dioxopiperidin (Glutethimid) i.p. 305 135 p.o. 580 200 60 1,4:3,6-Dianhidra-2,5- -diazído-2,5-didezoxi-L-mannit i.p. 380 195 p.o. 390 220 65 II. táblázat Különböző állatfajokon mért minings hipnotikus dózisok (HDmin) mg/kg Állatfaj (i.p.) 3-Etil-3-fenil-2,6-dioxo-piperi din (Glutethimid) 1,4:3,6-Dianhidro-2,5-diazido-2,5- -didezoxi-L-mannit Egér 100 100 Patkány 100 75 Macska 125 175 Nyúl 175 125 III. táblázat CNS tesztekben mért aktivitások mg/kg-ban, egéren Tesztek 3-Etil-3-fe-1,4:3,6-Dinil-2,ő-dianhidro-2,5-oxo-piperidin-diazido-2,5-(Glutethimid) didezoxi-L-mannit Motilitás p.o. LD50 Trankvilláns hatás 135 80 (fighting test) p.o. LD50 Narkózis 40 27 potendrozás p.o. LDjoo 30 25 Rotarod i.p. LD50 70 68 Az I képletű vegyületek előnye a 3-etil-3-fenil-2,6-dioxo-piperi dinnel szemben, hogy az állatok ébredése után megfigyelhető ataxiás, szedált állapot sokkal hamarább szűnik meg. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: A példákban az oszlopkromatográfíához adszorbensként Merck gyártmányú Kieselgel-t (Geduran Sí 60) használtunk. A vékonyrétegkromatográfiához Reanal gyártmányú Kieselgel G-t használtunk. Az oszlopkromatográfiánál alkalmazott oldószer elegyeket az egyes példákban az Rf kitevőjében a következőképpen jelöljük: 1. etilacetát-széntetraklorid (1 :1) 2. etilacetát-széntetraklorid (1 :2) 3. etilacetát-széntetraklorid (1 : 3) 4. etilacetát-széntetraklorid (1 :5) 5. etilacetát-széntetraklorid (5:1) 1. példa 1,4:3,6-Diantódro-2,5-diazido-2,5- -didezoxi-D-szorbit (I, D-szorbit) 45 g l,4:3,6-dianhidro-2,5-dimezil-D-szorbitot (fi R = Ms, D-szorbit) vagy 67,7 g l,4:3,6-dianhidro-
