178128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoszteroidok előállítására
11 178128 12 tett, vizes ammóniumldorid-ol dattal, 342 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldattal, 684 ml ionmentes vízzel, végül 684 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban gőzfürdőről szárazra pároljuk. 3. lépés: Etiszteron előállítása A 2. lépés szerint kapott nyers, szilárd anyaghoz 900 ml metanolt adunk, és az el egyet nitrogénatmoszférában 35—40 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez 12,6 g piridin és 244 ml víz elegyét adjuk, majd 40—45 C-on 3,5 órán át keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint ekkor a reakció végetér. A reakcióelegyet jégfurdőn 0-5 °C-ra hűtjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 3 x 150 ml ionmentes vízzel mossuk, és vákuumban 50-60 °C-on szárítjuk. 189 g-etiszteront kapunk. B) példa Benzolszulfénsavldorid előállítása 120 ml széntetrakloridba 10-15 percig nitrogéngázt vezetünk, a kapott oxigénmentesített oldószerhez 0,6 ml piridint adunk, és az elegyet 60°C-ra melegítjük. Az oldatba 32,16 g (30,0 ml) tiofenolt csepegtetünk, majd a reakcióelegybe 60°C-on 53,18 g (31,9 ml) szulfurilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig 60 °C-on keverjük. A szulfurilklorid beadagolása alatt a reakcióelegy színe sárgából narancsvörösbe, majd mélyvörösbe megy át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A vörös, olajos maradékot szűrjük, majd vákuumban desztilláljuk. 33,77 g (0,2335 mól) benzolszulfénsavkloridot (fenilszulfenilkloridot) kapunk, fp.: 38 °C/0,8 Hgmm. 1. példa 21 -Fenilszulfinil-pr egna4,17(20),20- -trién-3-on előállítása 70,0 g, az A) példa szerint előállított etiszteron 2100 ml metilénldoriddal és 90,0 ml trietilaminnal készített szuszpenzióját keverés közben, nitrogénatmoszférában -70 °C-ra hűtjük, és a szuszpenzióba 105 perc alatt 36,0 g, a B) példa szerint előállított, frissen desztillált fenilszulfenilklorid 83 ml metilénldoriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet keverés közben körülbelül 2 óra alatt -30 °C-ra hagyjuk melegedni, majd 45 percig -30 °Gon keverjük. Ekkor az elegyhez 20 ml metanolt, majd 2—3 perc elteltével 5 ml dklohexént adunk. A reakcióelegyet 200 ml ionmentes vízzel hígítjuk, majd 5 °C-ra hagyjuk melegedni. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, 400 ml 1 n vizes sósavoldattal, 100 ml 2,5%os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 200 ml ionmentes "vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A vízmentesített metilénkloridos oldatot vízfürdőn, atmoszferikus nyomáson körülbelül 125 ml végtérfogatra bepároljuk. A maradékhoz 200 ml acetont adunk, és az oldatot kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz ismét 200 ml acetont adunk, és az oldatot körülbelül 200 ml végtérfogatra bepároljuk. A kapott szuszpenziót körülbelül 0-5 áC-ra hűtjük. A szilárd anyagot leszűrjük, 40 : 60 térfogatarányú aceton : SkellysolveB eleggyel (0°C-os oldószer-elegy), majd 50 ml Skellysolve B-vel mossuk, végül vákuumban szárítjuk. 78,29 g 21-fenilszulfinil-pregna-4,17(20),20-trién-3-ont kapunk, op.: 169-171,5 °C, [o]D = +214,2° (kloroformban). Ultraibolya spektrum csúcsértéke: ^m«x.H = 233 mu (e = 31 843). Az anyalűgból második generációként 6,0 g kristályos terméket különíthetünk el. 2. példa 20-Metoxi-21 -fenilszulfinil-pregna-4,17(20)-dién-3-on előállítása 60,0 g, az 1. példa szerint előállított 21-fenilszulfinil-pregna-4,17(20)^0-trién-3-on, 760 ml metanol és 11,4 g nátrium-met oxid elegyét 6 órán át nitrogénatmoszférában, körülbelül 34—35 °0-on keverjük. A reakcióelegyhez 12 ml jégecetet, majd 4 ml piridint adunk. A kapott terméket kívánt esetben ismert módon elkülöníthetjük, a reakcióelegyet azonban közvetlenül is felhasználhatjuk a szintézis következő lépésében. A termék NMR-spektrum adatai: (CDQ3) 0,5, 0,67, 0,79, 1,13, 1,16, 3,51, 3,8, 5,7 és 7,5 ppm. 3. példa 17a-Hidroxi-20-metoxi-pregna-4,20-dién-3-on előállítása A 2. példa szerint kapott reakcióelegyhez 22 ml frissen desztillált trimetilfoszfitot adunk, majd az elegyet másfél órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson 260 ml végtérfogatra bepároljuk, és a kapott szuszpenzióhoz lassú ütemben 8ml In vizes nátriumhidroxid-oldat és 1200 ml ionmentes víz elegyét adjuk. A kapott szuszpenziót körülbelül 0—5 °C-ra hűtjük, és a szilárd anyagot leszűrjük. A terméket 300 ml Skellysolve B-vel, majd 300 ml Skellysolve B és 2 ml piridin elegy ével mossuk, végül vákuumban 65°C-on szárítjuk. 47,193 g 17a-hidroxi-20-metoxi-pregna-4,20-dién-3-ont kapunk. NMR-spektrum sávjai (CDC13): 0,65, 1,18, 3,54, 5,71, 4,08 és 4,25 ppm. 4. példa 17a-Hidroxi-progeszteron előállítása 1,0 g, a 3. példa szerint előállított 17a-hidrooü.-20-metoxi-pregna-4,20-dién-3-on, 5 ml metanol, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
