178128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoszteroidok előállítására
13 178128 14 1 ml ionmentes víz és 0,1 g p-toluolszulfonsav elegyét körülbelül 25 °C-on keveqük 30 percen át. A reakcióelegyet szűrjük, és a szilárd anyagot ionmentes vízzel mossuk. A terméket körülbelül 65 °C-on vákuumban szárítjuk. 0,85 g 17a-hidroxi-progeszteront kapunk. NMR-spektrum sávjai: (CDC13): 0,72, 1,19, 2,25 és 5,73 ppm (a hiteles minta adataival egyeznek). Rf = 0,50 (szflikagél-vékonyrétegen 1,5% metanol és 98,5% kloroform elegyévd futtatva). 5, példa 17a,21 -Dihidroxi-pregna4-én-3,20-dion-21-acetát előállítása 3,0 g, a 3. példa szerint előállított 17o-hidroxi-20-metoxi-pregna-4,20-dién-3-on, 45 ml metilénklorid, 75 ml etilacetát és 3,0 g vízmentes nátriumacetát elegyét keverés közben, nitrogénatmoszférában 0-5 °C-ra hűtjük, és az elegyhez 2,26 ml 40%-os perecetsavat adunk. A szuszpenziót 2 órán át 0—5 °C-on keverjük, majd a perecetsav fölöslegét vizes nátriumtioszulfát-oldattal elbontjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist 30 ml ionmentes víz és 1,0 g nátriumhidrogénkarbonát elegyével, 2 x 30 ml ionmentes vízzel, végül 30 ml telített, vizes nnH^mklorid-oldattal mossuk, vízmentes magné~-‘- ’fát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson sűrű kristályszuszpenzióvá bepároljuk. A maradékhoz metanolt adunk, a szuszpenziót csökkentett nyomásön kis térfogatra bepárdjuk, majd a kristályokat leszűrjük. A szilárd anyagot kevés, előzetesen körülbelül 0 °C-ra hűtött metanollal mossuk, és vákuumban 65 °C-on szárítjuk. 2,309 g 17a,2 l-dihidroxi-pregna-4-én-3,20-dion-21-acetátot kapunk, op.: 229—235,5 °C. NMR-spektrum sávjai (CDG3): 0,71, 1,19, 4,98 és 5,73 ppm (a hiteles mintával egyező). Ultraibolya spektrum csúcsértéke: = 242 m#r (e = 17 055). [“Id =+107,8° (acetonban). 6. példa 21 -Bróm-17a-hidroxi-pregna-4- én-3,20- dión előállítása 47,55 g, a 3. példa szerint előállított 17a-hidroxi-20-metoxi-pregna-4,20-dién-3-on és 12,656 g (12,94 ml) piridin 470 ml metilénkloriddal készített oldatát keverés közben, nitrogénatmoszférában 0—5 °C-ra hűtjük, és az oldatba 25,57 g (8,25 ml) bróm 100 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. A beadagdás után az elegyet 30 percig 0—5 °C-on keverjük, majd választótölcsérbe töltjük, és 70ml In vizes sósavddattal mossuk. A szerves fázist 4 g nátriumszulfit 100 ml ionmentes vízzel készített oldatával, végül 100 ml ionmentes vízzel mossuk. Az ddatot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepárdjuk. 21-Bróm-17ot-hidroxi-pregna4-én-3,20-diont kapunk. NMR-spektrum sávjai (CDGj): 0,72, 1,18, 4,3 és 5,73 ppm. 7. példa 17a,21 -Dihidroxi-pregna4-én-3,20-dion-21-acetát előállítása 21 -Bróm-17a-hidroxi-pregna-4-én-3,20-dion (a 6. példa szerint előállított tennék), 670 ml aceton, 81,9 g káliumacetát, 25,3 ml jégecet és 43,3 g káliumjodid elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót lassú ütemben 1130 ml ionmentes vízzel hígítjuk, majd az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A vizes szuszpenziót 0—5 °C-ra hűtjük. A szilárd anyagot leszűrjük, ionmentes vízzel mossuk, és vákuumban 70°C-on szárítjuk. 52,604 g 17a,21-dihidroxi-pregna-4-én-3,20-dion-21-acetátot kapunk. NMR-spektrum sávjai: (CDC13): 0,70, 1,18, 2,15, 4,98 és 5,72 6, op.: 229-235,5 °C. 8. példa 21 -F enilszulfmil-pregna-4,9( 11), 17(20)^20- -tetraén-3-on előállítása 600 ml metilénklorid és 25 ml trietilamin elegyéhez 20,0 g A9(n)-etiszteront (a 3 411 559 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított termék) adunk, és az elegyet —70 °C-ra hűtjük. A reakcióelegybe nitrogénatmoszférában 10,2 g, a B) példa szerint előállított, frissen desztillált fenilszulfenilklorid 25 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 1,0 óra alatt körülbelül —25 °C-ra hagyjuk melegedni. Ekkor a reakcióelegyhez egymás után 5 ml metanolt, 1 ml ciklohexént és 56 ml ionmentes vizet adunk, és az elegyet körülbelül 4 °C-ra hagyjuk melegedni. A metilénldoridos fázist elválasztjuk, 100ml In vizes sósavoldattal, 2,5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ionmentes vízzel mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott szilárd anyagot acetonból kristályosítjuk. 165-167 °C-on olvadó 21 -fenilszulfinil-pregna-4,9(l 1 ),17(20),20-tetraén-3-ont kapunk. NMR-spektrum sávjai (CDG3): 0,89, 1,33, 5,53, 5,75, 6,17 és 7,58 ppm. Az anyalúgból további mennyiségű terméket különíthetünk el. ). példa 20-Metoxi-21 -fenil szulfinil-pregna-4^(11 ),17(20)-tríén-3-on előállítása 7,0 g, a 8. példa szerint előállított 21-fenilszulfinil-pregna4,9(l l),17(20),20-tetraén-3-on 50 ml metanollal készített elegyéhez lassú ütemben 1,0 g nátriummetoxidot adunk. A reakcióelegyet enyhe hűtés közben körülbelül 25 °C-on keverjük. Amikor a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint a reakció végétért, az elegybe 10%«* foszfátpuffer•oldatot (pH - 6,8) csepegtetünk, majd az elegyhez 50 ml ionmentes vizet adunk. A kivált csapad&ot leszűrjük, ionmentes vízzel alaposan mossuk, és vákuumban szárítjuk. 7,3g20-metoxi-21-fenilszulfiml-pregna4^(ll),17(20>trién-3-ont kapunk, op.: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
