178128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoszteroidok előállítására
9 178128 10 ron a 3-as helyzetben szobahőmérsékleten is jó hozammal acetilezhető, míg e vegyület 17-es helyzetű szekunder hidroxil-csoportjának acetilezésére 20 órán át 115 °C-on végzett reakcióra van szükség [lásd Helv. 20, 1280 (1937)]. Az etiszteron és a A9^111-etiszteron 17ß-helyzetü hidroxil-csoportja a transz-dihidro-androszteron megfelelő hidroxil-csoportjánál lényegesen nagyobb mértékben gátolt, az előbbi vegyületek ugyanis tercier alkohol-csoportot tartalmaznak. Rendkívül meglepő tehát az a tapasztalatunk, hogy az etiszteron és a A9 0 ^-etiszteron 170-helyzetű, sztérikusan igen erősen gátolt hidroxil-csoportja még a nagy térigényű fenilszulfenil-kloriddal is könnyen reakcióba lép. Ismert, hogy számos egyéb, sztérikusan nem gátolt alifás vagyületekkel egyszerűen végrehajtható reakció a szteroidok sztérikusan gátolt 17-es helyzetében egyáltalán nem megy végbe, így például a 17-oxo-szteroidok sztérikus gátlás miatt sem a (C6H5)3P=CHCOOC2H5 képletű Wittig-reagenssel, sem a (C2H50)2P0CH2- COOC2H5 képletű Horner-reagenssel nem reagálnak [lásd Tetrahedron Letters 959 (1963) és J. Org. Chem. 30, 505 (1964)]. Rendkivül meglepő tehát az a tény, hogy a Horner és Binder által egyszerű, szubsztituálatlan alifás és monociklusos propargjlalkoholok átalakítására ismertetett reakciók szteroidokon is végrehajthatók. Az etiszteron- és A9Í1 ^-etiszteron-molekulához kapcsolódó további szubsztituensekre tekintettel rendkívül meglepő az a tény is, hogy a reakció igen szelektíven zajlik le. A Horner és Binder által kiindulási anyagként felhasznált propargilalkoholok a hármas kötésen kívül egyéb reakcióképes csoportot nem tartalmaztak. Figyelembe véve azt a tényt, hogy a fenilszulfenilklorid olefinekkel reakcióba lép [lásd J. C. S. Chem. Comm. 21 (1974)], egyáltalán nem volt előre látható, hogy a reakció során az etiszteron 4-es helyzetű kettőskötése, illetve a A9^1 ')-etiszteron 4-es és 9(ll)-es helyzetű kettőskötése nem szenved változást. Homer és Binder szimmetrikus propargilalkohol-vegyületek reakcióit ismertette, ezzel szemben a (IV) általános képletű propargjlalkohol-származékok aszimmetrikus vegyületek Ennek figyelembevételével szakember számára nem volt előre látható, hogy a reakció során a 17/3-helyzetű hidroxil-csoport konfigurációja megváltozik, és a kortikoszteroid-szerkezetre jellemző 17a-helyzetű hidroxil-csoport alakul ki. Rendkívül meglepő az a tény is, hogy a (IV) általános képletű vegyületekből igen nagy hozammal állíthatók elő a megfelelő 17a-hidroxi-származékok A találmány szerinti eljárás során a 17a-helyzetben hidroxil-csoportot, továbbá a 20-as és 21-es helyzetben oxigén-tartalmú csoportot hordozó szteroid-vegyületeket állítunk elő, azaz a kortikoszteroidokra jellemző oldalláncot alakítjuk ki. A kortikoszteroidokra jellemző oldallánc kialakítását Horner és Binder egyáltalán nem ismertette, és hasonló jellegű oldalláncot nem-szteroid-jellegű vegyületeken sem alakítottak ki. A kortikoszteroid-oldallánc találmányunk szerinti kialakítása tehát új művelet, és a szakirodalom ismeretben rendkívül meglepő az a tény, hogy ilyen típusú oldallánc szteroid-vegyületeken is kialakítható. A találmány szerinti eljárás széles körben módosítható. A találmány szerinti eljárás kulcslépése a kortikoszteroidokra jellemző oldallánc kialakítása. Ilyen típusú oldalláncot a találmány szerinti eljárással szubsztituálatlan szteroidokon is kialakíthatunk, és a kapott kortikoszteroid-vegyületekbe utólag is beépíthetjük a kívánt szubsztituenseket. A találmány szerinti eljárás tehát széles körben alkalmazható, egyszerű, rugalmas és gazdaságos módszert biztosít kortikoszteroidok előállítására. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban az „androszténdion” megjelölésen androszt-4-én-3,20-diont értünk. Az NMR-spektrumokat Varian A-60 spektrofotométeren, tetrametilszilán belső standard felhasználásával regisztráltuk. A sávok adatait a 5-skála szerint adtuk meg. Az olvadáspont-értékeket Thomas Hoover típusú berendezésen mértük. Az ultraibolya spektrumokat Beckman DV Model 2400 spektrofotométeren regisztráltuk, míg az optikai forgatóképesség-értékeket Perkin-Elmer típusú polariméteren határoztuk meg. A) példa 17a-Etinil-tesztoszteron (etiszteron) előállítása 1. lépés: Androszténdion-3-étil-enoléter előállítása 229,12 g androszténdion, 157,64 ml ortohangyasav-trietilészter és 280 ml abszolút etanol elegyéhez 5 perces keverés után 0,40 g piridin-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 4 órán át 40°C-on keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás elemzések szerint ekkor a reakció végétén Az elegyhez 1,5 ml trietilamint adunk, majd 0—5 °C-ra hűtjük. A kristályosán kivált szilárd anyagot leszűrjük, kevés trietilamint tartalmazó 0 °C-os etanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 214,70 g androszténdion-3-etil-enolétert kapunk. 2. lépés: 17a-Etinil-teszt oszteron-3-etil-enol éter előállítása Az 1. lépés szerint előállított terméket 1300 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot 35 perc alatt 144 g lítium-acetilid etiléndiaminnal készített, nitrogénatmoszférában tartott oldatához adjuk. A reakcióelegyet 4,5 órán át nitrogénatmoszférában keverjük, a vékonyrétegkromatográfiás elemzések szerint [futtatószer: 80 : 20 térfogatarányú Skdlysolve B (izomer hexán-elegy) : etilacetát elegy] ekkor a reakció végétén A reakdóelegyhez 15 perc alatt 684 ml ionmentes vizet adunk, majd 5 liter űrtartalmú választótölcsérbe töltjük. A vizes fázist elválasztjuk, és 300 ml etilacetáttal extraháljuk. A tetrahidrofurános fázist egyesítjük az etilaoetátos extraktummal, és a kapott oldatot 2 x 684 ml telí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
