178115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos dehidro-iminosavak előállítására
3 178115 4 hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután az észtercsoportot eltávolíthatjuk például úgy, hogy szobahőmérsékleten trifluor-ecetsawal és anizollal reagáltatjuk, mire szabad sav keletkezik, azaz R hidrogénatomot jelent. Az I általános képletű vegyületekben egy, és ha R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, akkor két aszimmetrikus szénatom van. Ezeket a szénatomokat az I általános képletben csillaggal jelöljük. Az aszimmetrikus szénatomok következtében a vegyületek sztereoizomer alakokban vagy ezek racém keverékeiként fordulhatnak elő. Mindezek az alakok a találmány körébe tartoznak. A fent leírt előállításmódokban kiindulási anyagként racemátot vagy az enantiomerek egyikét használhatjuk. Ha a szintézisben racém kiindulási anyagot használunk, akkor a kapott termékben levő sztereoizomereket szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási módszerrel különíthetjük el. Általában az aminosav szénatomjára vonatkoztatott L-izomer az előnyös izomer. A találmány szerinti vegyületek különféle szervetlen és szerves bázisokkal bázisos sókat alkothatnak, ezek mind a találmány körébe tartoznak. Ilyen sók az ammóniumsók, az alkálifémsók, például előnyös a nátrium- és káliumsó, az alkáliföldfémsók, például kalcium- és magnéziumsók, a szerves bázisokkal, például diciklohexilaminnal, benzatinnal, N-metil-D-glukaminnal, hidrabaminnal, aminosavakkal, például argininnel, lizinnel stb. alkotott sók. Előnyösek a nem-toxikus, fiziológiailag elfogadható sók, bár más sók, például a termék elkülönítésénél vagy tisztításánál, szintén hasznosak lehetnek. A sókat szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, például a szabad sav alakjában levő terméket a kívánt kationt szolgáltató, megfelelő bázis egy vagy több egyenértéknyi mennyiségével olyan oldószerben vagy közegben reagáltatjuk, amelyben a só oldhatatlan, vagy vízben reagáltatjuk, és a vizet fagyasztva szárítással (liofilizálással) távolítjuk el. A sót oldhatatlan savval, például hidrogén alakban levő kation cserélő gyantával (ilyen a polisztirolszulfonsav-gyanta, például Dowex 50) vagy vizes savval semlegesítve és szerves oldószerrel, például etilacetáttal, diklórmetánnal stb. extrahálva, a vegyületet szabad sav alakjában kapjuk, és kívánság esetén a szabad savat egy másik sóvá alakíthatjuk. További kísérleti részleteket a példákban közlünk, ezek a példák a találmány előnyös megvalósításait írják le, és a vegyületcsoport más tagjainak előállításához modellként szolgálhatnak. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő szerként hasznosak. Gátolják az angiotenzin I dekapeptid átalakulását angiotenzin Il-vé, és ezért az angiotenzin működésével kapcsolatos magas vérnyomás csökkentésére vagy enyhítésére használhatók. A renin enzimnek a vérplazmában levő pszeudoglobulinra. az angiotenzinogénre gyakorolt hatása következtében angiotenzin I keletkezik. Az angiotenzin I-et az angiotenzint átalakító enzim (ACE) angiotenzin Il-vé alakítja. Ez az utóbbi hatásos vérnyomásfokozó anyag, amely különféle emlősfajokban, például patkányokban, kutyákban a magas vérnyomás különféle alakjainak előidézőjeként ismert. A találmány szerinti vegyületek megzavarják az angiotenzinogén-*( renin)-*- angiotenzin 1- *- (ACE)-* angiotenzin II átalakulás sorrendjét azzal, hogy gátolják az angiotenzint átalakító enzim működését, és csökkentik vagy megszüntetik a magas vérnyomást okozó anyag, az angiotenzin II keletkezését. így tehát az I általános képletű vegyületek egyikét vagy többnek kombinációját vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény magas vérnyomásban szenvedő emlősöknek való beadása enyhíti az angiotenzin kiváltotta magas vérnyomást. Naponta és testúly-kilogrammonként 0,1-100 mg, előnyösen 1-50 mg hatóanyagot tartalmazó egyetlen adag, vagy előnyösen 2- 4 részre osztott adag alkalmas a vérnyomás csökkentésére, amint S. L. Engel, T. R. Schaeffer, M. H. Waugh és B. Rubin módszere [Proc. Soc. Ex,. Bioi. Med., 143, 483 (1973)] szerint végzett iiio-.e'l állatkísérletekben kimutattuk. A vegyületet előnybe-i perorálisan adjuk be, de párénterálisan, például szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán vagy intraperitoneálisan szintén alkalmazhatók. A vérnyomás csökkentésére a találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítmények alakjában, például a perorális beadás céljára tablettákként, kapszulákként vagy elixírként vagy a parenterális beadás céljára steril oldatként vagy szuszpenzióként használhatjuk. Az I általános képletű vegyületnek vagy vegyületkeveréknek vagy fiziológiailag elfogadható sójának 10-500 mg mennyiségét fiziológiailag elfogadható oldószer, vivőanyag, tablettamassza, kötőanyag, tartósító-, stabilizálószer, ízesítőanyag stb. elkeverésével az elfogadott gyógyszerészi gyakorlat szerint egységadagokká alakítjuk. Ezekben a gyógyszerekben vagy készítményekben annyi a hatóanyag, hogy a fent feltüntetett hatásos adagmennyiséget kapjuk. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, és különösen előnyös megvalósításokat írnak le. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa l-(3-Acetiltio-propanoil)-DL-3,4-dehidroprolin-metilészter 3,75 g DL-3,4-dehidroprolin-metilésztert 40 ml diklórmetánban oldunk, és az oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük. Hozzáadjuk 6,18 g diciklohexil-karbodiimid 21 ml diklórmetánnal készült oldatát, és közvetlenül ezután 4,45 g 3-acetiltio-propionsavat. A (eakciókeveréket jégfürdőben 15 percig, majd szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot etilacetátban oldjuk, és semlegesre mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium szulfáton szárítva és bepárolva, l-(3-acetiltio-propanoil)-DL-3,4-dehidroprolin-metilésztert kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
