178105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta[(halogén-aril)-malonamido]-7alfa-metoxi-3-[(alkil-tetrazol-5-il v -1,3,4-tiadiazolil-2-il)tiometil]-1-detia-1-oxa-3-cefém-4-karbsav-származékok előállítására
I 11 178105 12 Az (iii) általános képletű (halogén-aril)-malonsavat diklór-metánban feloldjuk. Az oldathoz —20 °C-on trietil-amint és oxalil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk 0°C-ra felmelegedni, és az 1. táblázatban megadott ideig kevertetjük, így a megfelelő (halogén-aril)-malonsav-klorid oldata keletkezik. Ezt az oldatot keverés és hűtés közben hozzáadjuk az (ii) általános képletű amin-diklór-metánnal készült és piridinnel meglúgosított oldatához. A reakcióelegyet rövid ideig lehűtjük, például + 10 °C és -20 °C közötti hőmérsékletre, majd híg sósavoldatbá vagy híg foszforsavoldatba öntjük. Az elegyet diklór-metánnal vagy etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Benzol: etil•acetát eleggyel eluálva kapjuk a megfelelő (i) általános képletű vegyületet. Az alkalmazott reakciókörülményeket az 1. táblázatban soroljuk fel. A kapott termékek fizikai állandóit a 2. táblázatban adjuk meg. Az 1. táblázat 5. számú kísérletének részletes leírásával szemléltetjük a táblázatban felsorolt kísérletek szerinti eljárást. 456 mg (l,2mmól) a-(2-fluor-4-hidroxi-fenil)-oí-(difenil-metoxi-karbonil)-ecetsav 4 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés és jeges hűtés közben 0,14 ml (1 mmól) trietil-amint és 86 jul (1 mmól) oxalil-kloridot adunk. Az oldatot 1 óra keverés után hozzáadjuk 204 mg 7/3-amino-7a-metoxi-3- -( 1 -metil-5-tetrazolil)-tiometil-l-detia-l- oxa-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 4 ml diklór-metánnal és lOOjul (1,2 mmól) piridinnel készült oldatához. Az elegyet jeges hűtés közben 50 percig kevertetjük, utána 5%-os vizes foszforsav-oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografálva 180 mg 70-[a-(4-hidroxi-2-fluor-fenil)-a-(difenil-metoxi-karbonil)-acetamido]-7a-metoxi-3- -( 1 -me til-5-tetrazolil)-tiometil-1 -detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk amorf anyagként. (Kitermelés 51,7%). 2. példa Védőcsoportok eltávolítása a [H] reakcióvázlat szerint. (A képletekben Ar, —COA és Hét jelentése az előbb megadottakkal azonos, Ph jelentése fenilcsoport.) Az (i) általános képletű 7/3-[a-(halogén-aril)-0!-(védett karboxi)-acetamido]-7ú-metoxi-3-(heteroaromás tiometil)-1 -detia-1 -oxa-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert feloldjuk diklór-metánban és/vagy anizdban. Trifluor-ecetsavat vagy alumínium-triklorid nitro-metános oldatát adjuk hozzá, és 0°C körüli hőmérsékleten kevertetjük. Ha trifluor-ecetsavat használunk, akkor a reakcióelegyet utána vákuumban bepárdjuk, éterrel eldörzsöljük, így szilárd terméket kapunk, amelyet kiszűrünk, és vákuumban megszántunk. így (i’) általános képletű 7/3-[a-(halogén-aril)-a-karboxi-acetamido]-7a-metoxi-3-(heteroaromás tiometil)-l -detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. ~ Ha alumínium-triklorid nitrometános oldatát használjuk, akkor a reakcióelegyet utána etil-acetáttal meghígítjuk, híg sósavoldattal mossuk, és vizes nátriumhidrogén-karbonát ddattal extraháljuk. A vizes extraktumot pH 1,5-re savanyítjuk, és etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az extraktumot bepároljuk. A kapott maradékot oldószerrel eldörzsöljük, így az illető (i’) általános képletű szabad karbonsavat kapjuk. Az alkalmazott reakciókörülményeket a 3. táblázatban soroljuk fel, és a 3. táblázat szerinti termékek fizikai állandóit a 4. táblázatban láthatjuk. A 3. táblázat szerinti kísérleti eljárások szemléltetésére a 15. számú vegyület előállítását részletesen leírjuk. 10 g 7ß-[a-(4-metoxi-benziloxi-2-fluor-fenil)-a-(difenil-metoxi-karbonil)-acetamido]-7a-metoxi-3-( 1 -metil-5-tetrazolil)-tiometil-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 20 ml anizollal készült oldatához —5 °C-on hozzáadunk 20 ml trifluor-ecetsavat, és az elegyet 30 percig kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml éterrel kevertetjük, hozzákeverünk petrdétert, és kevertetjük. A kicsapódó port kiszűrjük, így 5,44 g 7/3-[a-(2-fluor4-hidroxi-fenil)-a-karboxi-acetamido]-7a-metoxi-3-(l-metil-5 -tetrazolil)-tiometil-1 -de tia-1 -oxa-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. (Kitermelés 100%). A halogén-arilcsoporton 4-helyzetben levő p-metoxi-benzil-csoportot és karboxilcsoportot védő difenil-metilcsoportot egyszerre távolítjuk el a leírt kezeléssel, és így szabad hidroxil- és karboxil-csoportot kapunk. 3. példa Sóképzés. (1) 14,9 g 70-[a-(4-hidroxi-2-fluor-fenil)-a-karboxi-acetamido]-7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)-tiometil-l -detia-1 -oxa-3- -cefém4-karbonsav 60 ml metanollal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,138 mól 2-etil-hexánsav-nátriumsó 69 ml metandlal készült oldatát, és az elegyet 10 perc alatt cseppenként beadagolva 650 ml etil-acetáttal hígítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, etil-acetáttal és éterrel mossuk, és megszárítva 11,1 g megfelelő nátriumsót kapunk. (Kitermelés: 68,1%). Az infravörös spektrum adatai: «£“JX01 3175,1770,1680,1501 cm'1. A magmágneses rezonancíaspektrum adatai: ŐD20 (3,50s ♦ 3,55s)3H, (4,01 * 4,25)ABq(13Hz)- 2H, 4,00s3H, 4,50brs2H, (5,10 ♦ 5,13s)lH, 6,47- -7,47m3H. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
