178105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta[(halogén-aril)-malonamido]-7alfa-metoxi-3-[(alkil-tetrazol-5-il v -1,3,4-tiadiazolil-2-il)tiometil]-1-detia-1-oxa-3-cefém-4-karbsav-származékok előállítására
13 178105 14 (2) A 4-helyzetben szabad karboxilcsoporttal rendelkező I általános képletű vegyületeket vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban feloldva nátriumsóik oldatát kapjuk. Az oldatot kívánt koncentrációra hígítjuk, pH 7-en pufferdjuk, és a szokásos módon agarlemezes módszerrel meghatározzuk aktivitásukat. A vegyületek különböző Gram-negatív és -pozitív baktériumokkal szemben magas antibakteriális aktivitást mutatnak. A következőkben leírt előállítások a szintézishez szükséges III általános képletű (halogén-aril)-malonsav-származékok előállítási módszerét szemléltetik. 1. előállítás (2-Fluor-4-hidroxi-fenil)-ecetsav diklór-metános oldatához cseppenként hozzáadjuk difenil-diazo-metán n-hexánnal készült oldatát. Utána kevés ecetsavat adunk hozzá. Az elegy bepárlásával a megfelelő difenil-metil-észtert kapjuk. A terméket feloldjuk acetonban, és 1,3 ekvivalens p-metoxi-benzoil-kloridot, 1,2 ekvivalens nátrium-jodidot és 1,2 ekvivalens kálium-karbonátot adunk hozzá Az elegyet 50°C-on 12 órát kevertetjük, és a szervetlen anyagok eltávolítása után etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk, így [2-fluor*4-(p-metoxi-benziloxi)-fenil]-ecetsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. 45,13 ml 2,3 mól/liter koncentrációjú hexános n-butil-lítium oldat, 14,55 ml diizopropil-amin és 250 ml tetrahidrofurán elegyét —5 °C-on 10 percig kevertetjük. Utána -55°C-on hozzáadjuk 23,7 g fenti termék tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet —55 °C-on 30 percig kevertetjük, utána porított szárazjeget adunk hozzá, és hagyjuk 0°C-ra felmelegedni. Az elegyet bepárlással oldószermentesítjük. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot jeges vízzel és 85 ml 10%-os sósavoldattal mossuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk, és bepárolva 27 g [4-(p-metoxi-benziloxi)-2-fluor- fenilj-malonsav-monobenzhidril-észtert kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: 5Dom'2 3 3,78s3H, 4,93s2H, 5,00slH, 6,87slH, 6,46—7,35ml7H. Vékonyrétegkromatográfiás adatok: Rf = 0,43 (etil-acetát, szilikagél lemez). Hasonló módon [4-fluor-2-(p-metoxi-benziloxi)- fenilj-malonsav-monobenzhidril-észter is előállítható (2-fluor-4-hidroxi-fenil)-e cetsav helyett (4-fluor-2- -hidroxi-fenil)-ecetsavat használva. 2. előállítás. p-Klór-benzil-klorid és nátrium-cianid dimetil-szulfoxidban végzett reakciójával (p-klór-fenil)-acetonitrilt állítunk elő, és etanolban nátrium-hidroxiddal visszaforralva (p-klór-fenil)-ecetsavat kapunk. A savat difenil-diazo-metánnal észteresítve (p-klór-fenil)-ecetsav-(difenil- metil)-észtert kapunk. (Olvadáspont: 107—108 °C). Az észter 1 g-ját feloldjuk tetrahidrofuránban. Az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 1,04 ml diizopropil-amin és 0,48 g n-butil-lítium 20 ml hexán : tetrahidrofurán eleggyel készült oldatát. A reakcióelegyet — 10°C-on 20 percig kevertetjük, majd szárazjég hozzáadása után még 1,5 órát. A reakcióelegyet hűtés közben 10%-os sósavoldattal elegyítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szántjuk, és bepároljuk. A maradék benzolból történő átkristályosításával 942 mg (4-klór-fenil)-malonsav-monobenzhidril-észtert kapunk. Kitermelés: 83%, olvadáspont: 138-139 °C. Az infravörös spektrum adatai: 3200, 1745, 1710 cm-1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: SpcpDmc'3 4,17slH, 4,70slH, 6,87slH, 7,2--7,4ml4H. Hasonló módszerekkel állítható elő (2-klór-fenil)-malonsav-monobenzhidril-észter, (3-klór-fenil)-malonsav- monobenzhidril-észter és (2-fluor-fenil)-malonsav-monobenzhidril-észter (p-klór-fenil)-acetonitril helyett (o-klór-fenil)-acetonitrilből, (m-klór-fenil)-acetonitrilből illetve (o-fluor-fenil)-acetonitrilből kiindulva. 3. előállítás Jeges hűtés közben 10,5 g etoxalil-kloridot adunk cseppenként 10,5 g alumíníum-triklorid 30 ml nitrobenzollal készült oldatához. Az oldathoz cseppenként hozzáadunk 8,4 g 5-fluor-2-klór-anizolt. A reakcióelegyet 30 perc elteltével jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot híg sósavoldattal és híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és bepárlással eltávolítjuk az oldószert. A maradékot éter és n-hexán elegyéből átkristályosítva (6-fluor-3-klór-4- -metil-fenil)-glioxálsav-etil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 84—85 °C. 5,21 g glioxalát, 28 ml etilén-glikol, 4,5 g kálium-hidroxid és 2,85 ml hidrazin-monohidrát elegyét 1,5 órán át 155- —158°C-on, majd 2 órát 220°C-on melegítjük, és utána vízbe öntjük. Az elegyet éterrel mossuk, sósavval megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk. A kapott maradékot diklór-metánból átkristályosítva (6-fluor-4-hidroxid-3-klór-fenil)-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 137-138 °C. A sav egyrészét (0,615g-ot) 15 ml diklór-metánban szuszpendáljuk, és difenil-diazo-metánnal észterezve a megfelelő di fenil-metil-észtert kapjuk kristályos formában. Olvadáspont 121-122 °C. 371 mg fenti észtert 1 ml tetrahidrofuránban oldunk, és —60 °C-on beleöntjük 0,56 ml diizopropil-amin, 20 ml tetrahidrofurán és 2,5 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldat elegyébe. A reakcióelegyet —60 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten 20 percig kevertetjük, lehűtjük -60 °C-ra, és szárazjéggel keverjük. A reakcióelegyet 10 perc múlva szobahőmérsékletre melegítjük, és 20 percig kevertetjük ezen a hőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A kapott maradékhoz jeges vizet és etü-acetátot adunk. Az elegyet 10%-os sósavoldattal pH 3-ra savanyítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot benzol és hexán elegyéből kristályosítjuk, így 365 mg (6-fluor-4rhidroxi-3-klór-fenil)-malonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 100-103 °C. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: Sp£nCl3 4,94s, 6,69d (J = 10,5Hz)lH, 6,89sÍH,7,l—7,5ml 1H. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
