178105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta[(halogén-aril)-malonamido]-7alfa-metoxi-3-[(alkil-tetrazol-5-il v -1,3,4-tiadiazolil-2-il)tiometil]-1-detia-1-oxa-3-cefém-4-karbsav-származékok előállítására
9 178105 10 ,avanhidridet és 1-10 mól savmegkötőszert alkalmazva. iii) Savhalogenid. - Ezt a típusú reagenst előnyösen az előbbi ii) részben megadott savmegkötőszerek valamelyikének jelenlétében valamilyen oldószerben (például halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben, ketonban, vízben vagy dialkil-amid típusú oldószerben vagy ezek elegyében), használjuk, 1 mól II általános képletű aminra vagy reakcióképes származékára számítva 1-2 mól savhalogenidet és 1-10 mól savmegkötőszert alkalmazva. iv) Reakcióképes észter. — Ez a típusú reagens valamilyen enol-észter (például vinil-észter vagy izopropenil-észter), aril-észter (például klór-fenil-, triklór-fenil-, pentaklór-fenil-, dinitro-fenil- vagy trinitro-fenil-észter), heteroaromás észter (például 1-hidroxi-benztriazol-észter) vagy hidroxil-aminnal képzett észter vagy hasonló lehet. v) Reakcióképes amid. — Az ilyen típusú reagens valamilyen aromás amid (például imidazollal, triazollal, 3-oxo-benzinotiazolidin-l,l-dioxiddal vagy 2-etoxi-l,2-dihidrokinolinnal képzett amid). vi) Formimino-származék. — Ilyen típusú reagens például egy N,N-dimetil-formimino-észter. vii) Egyéb reakcióképes származékok. Az előbbi iv)—vi) részekben megadott reagenseket használjuk a reakcióhoz, előnyösen valamilyen aprotikus oldószerben (például halogénezett szénhidrogénben, éterben, ketonban, amid vagy észter típusú oldószerben vagy ezek elegyében). (5) Ha —COA és/vagy —COB jelentése védett karboxilcsoport, akkor a védőcsoport eltávolításával nyerhető a szabad karbonsav. A védőcsoportok eltávolítására a következő négy módszer ismeretes: a) Erősen reakcióképes észter, amid, só vagy anhidrid vizes savval vagy bázissal vagy pufferoldattal hidrolizálható. b) Halogén-etil-, benzil-, nitro-benzil-, metil-benzil-, dimetil-benzil-, diaril-metil- vagy triaril-metil-észterből a szabad karbonsav például cinkkel, ónnal vagy króm(II)-sóval és savval, nátrium-ditionittal végzett enyhe redukcióval, vagy platina, palládium vagy nikkel jelenlétében végzett hidrogénezéssel nyerhető. c) Benzil-, metoxi-benzil-, metil-benzil-, dimetoxi-benzil-, terc-alkil-, tritil-, diaril-metil-, ciklopropil-metil-, szulfonil-etil- vagy ciklopropil-etil-észter valamilyen savval (például ásványi savval, Lewis-savval, szulfonsawal vagy erős karbonsavval, szükség esetén valamilyen kationmegkötő, így anizol jelenlétében) végzett szolvolízise szabad karbonsavhoz vezet. d) Fenacil- vagy etinil-észter csoport bázissal történő elbontása szabad karboxilcsoportot eredményez. (6) Az RO— védett hidroxilcsopori szokásos módszerekkel történő szabaddá tételét a következők szerint végezzük: a) Aciloxi- vagy hidrokarbiloxi-csoport (például alkoxi- vagy aralkoxi-csoport) reagáltatása savval (például ásványi savval, Lewis-sawal, erős karbonsavval vagy szulfonsawal) előnyösen valamilyen kationmegkötő, például anizol vagy bázis (például nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy -karbonát, vagy szerves bázis) jelenlétében. b) Benziloxi-karbonil- vagy benzil-csoport hidrogenolitikus eltávoh'tása hidrogénnel és platina, palládium vagy nikkel katalizátorral. Az (5) és (6) pontban leírt reakciók óhatatlanul együttesen végbemennek a reagáltatás során. Ilyen esetek mindkét eljáráshoz hozzásorolhatók. (7) Szabad karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyület reagáltatása valamilyen szervetlen vagy szerves bázissal sóvá. Ilyen bázis lehet valamilyen hidroxid, gyenge karbonsav sója, karbonát, vagy egy gyenge sav sója, amely az illető fémet kationként tartalmazza. Ha szilárd só válik ki valamilyen szerves oldószerből, úgy az oldószerben végzett sóképzés a termék szokásos tisztítását is eredményezheti. A sók kinyerhetők semlegesített vizes oldat betöményítésével, liofilizálásával vagy egyéb módszerekkel is. A reakciókat körülbelül -30 °C és 100 °C, előnyösen —20 °C és 50 °C közötti hőfoktartományban végezzük. A reakcióhoz alkalmazott oldószer lehet halogénezett szénhidrogén (így diklór-metán, kloroform, diklór-etán, triklór-etán vagy klór-benzol), éter (így dietil-éter, tetrahidrofurán, tetrahidropirán, 1,2-dimetoxi-etán vagy anizol), keton (így aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton, ciklohexanon vagy acetofenon), észter (így etil-acetát, butil-acetát vagy metil-benzoát), nitro-szénhidrogén, nitrü (így acetonitril vagy benzonitril), amid (így formamid, acetamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav-triamid vagy kaprolaktám) szulfoxid (így dimetil-szulfoxid), sav (így hangyasav vagy ecetsav), bázis (így butil-amin, trietil-amin piridin, pikolin vagy kinolin), víz és hasonlók, vagy ezek elegye. Szükség esetén a reakciót keveréssel gyorsítjuk, vagy a levegőtől valamilyen iners gázzal védjük, vagy a nedvességet a nedvesség kizárására használt szokásos modsÄrek valamelyikével tartjuk távol. A termék kinyerését például az oldószer, melléktermékek és elreagálatlan kiindulási anyagok szokásos módon, így bepárlással, extrakcióval, abszorpcióval, elúcióval, és mosással végzett eltávolításával végezzük, majd szokásos módon, például átcsapással, kromatografálással, átkristályosítással vagy egyéb tisztítási módszerrel tisztítjuk. A következő példák a találmány speciális megvalósításait részletesen személtetik. A leírás során a következő rövidítéseket alkalmazzuk: Ac = acetil, BH = difenil-metoxi, Et = etil, MeTdz = 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il, Ph = fenil, PMB = p-metoxi-benzil, Tdz = l,3,4-tiadiazol-2-il, Tetr = l-metil-5-tetrazolil. 1. példa Acilezés a [G] reakcióvázlat szerint. (A képletekben —Ar, —COA és —Hét jelentése az előbb megadottakkal azonos és —Ph jelentése fenilcsoport.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
