178105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta[(halogén-aril)-malonamido]-7alfa-metoxi-3-[(alkil-tetrazol-5-il v -1,3,4-tiadiazolil-2-il)tiometil]-1-detia-1-oxa-3-cefém-4-karbsav-származékok előállítására
1/8105 8 -tiometil-1 -detia-1-oxa-3-cefém4- -karbonsav és nátrium-, káliumvagy kalcium-sója, 7ß-[a-(2-fluor-5-hidroxi-fenil)-a-karboxi-acetamido]-7a-metoxi-3-(l-metil-5- -tetrazolil )-tiometil-1-detia-1-oxa-3-cefém- 4-karbonsav és nátrium-,' kálium- vagy kalcium-sója, 7ß-[ct-(2-fluoi4-hidroxi-fenil)-a-karboxi--ace t amido ]-7a-me toxi-3-( 1,3,4-tiadiazol - -5-il )-tiometil-l-detia-1-oxa-3-cefém4- -karbonsav és nátrium- vagy kálium-sója, 7(3-[a-(2-fluor-5-hidroxi-fenil )-a-karboxi-acetamido]-7a-metoxi-3-( 1,3,4-tiadiazol-5 -il )-tiometil-l -detia-1 -oxa-3-cefém 4- -karbonsav és nátrium- vagy kálium-sója: 7ß-[a-(2-fluor4-hidroxi-fenil)-a-karboxi-acetamido]-7a-metoxi-3-(2-metil-l ,3,4- -tiadiazol-5 -il)-tiometil-l -detia-1 -oxa-3- -cefém4-karbonsav és nátrium- vagy kálium-sója, és 7j3-[a-(2-fluor-5-hidroxi -fenil )-a-karboxi-ace tamido ]-7a-me t oxi-3-( 2-metil -1,3,4- -tiadi azol-5-il)-tiometil-1-detia-1-oxa-3-cefém4-karbonsav és nátrium- vagy kálium-sója injekciós beadásra, és 7ß-[a-( 2-fluor4-hidroxi- fenil)-a-(5- -indaniloxí)-karbonil-acetamido]-7a-metoxi-3-( 1 -inetil-5 -te trazolil )-tiome til-1 -de tía-l-oxa-3 -cefém4-karbonsav, 7(3-[a-(2-fluor-5-hidroxi-fenil)-a-fenoxi-karbonil-acet-amido]-7a-metoxi-3-(l-me til-5-tetr az olil)-tiometil-l -detia-1 - -oxa-3-cefém4-karbonsav, 7/3-[a -(2-fluor4-hidroxi-fenil)-a-(5- -indaniloxi)-karbonil-acetamido]-7a-metoxi-341,3,4-tiadiazol-2 -il)-tiometil-l -detia-l-oxa-3-cefém4-karbonsav, 7/?-[a-(2-fluor-5-hidroxi-fenil)-a-toliloxi-karbonil-acet am ido]-7a-metoxi-3-( 1,3.4- -tiadiazol-2-il)-tiometil-l -detia-1 - -oxa-3-cefém4-karbonsav, 7ß-[a-(2-fluor-4-hidroxi-fenil)-a-fenoxi-karbonil-acetamido]-7a-metoxi-3-(2-metil-1,3.4-tiadiazol-5-il)-tiometil-l-detia-1 -oxa-3-cefém4-karbonsav, és 7ß-[a-(2-fluor-5 -hidroxi-fenil)-a-(5- -indaniloxi)-karbonil-acetamido]-7a-metoxi-3-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-1 -de tia-1 -oxa-3 -ce fém 4-karbonsav és ezek nátrium- vagy kálium sói szájon át történő beadásra. A sók lehetnek egy- vagy kétbázisú sók vagy ezek elegyét tartalmazó semleges liofilizátumok. A találmány szerinti vegyületek például a következő módszerek valamelyikével állíthatók elő: (1) Egy II általános képletű aminnak vagy valamilyen reakcióképes származékának — ahol —Ar, —COB és —Hét jelentése az előbb megadottakkal azonos — egy 111 általános képletű (halogén-aril)-malonsawal vagy valamilyen reakcióképes származékával — ahol -Ar és -COA jelentése az előbb megadottakkal azonos — végzett reakciója. A II általános képletű amint, a 7/3-amino-7a-metoxi-3 -(heteroaromás-tiometil)-1 - detia-1 -oxa-3- -cefém4-karboi.sav-származékot az 51—33 401 sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben és az irodalomban egyéb helyeken írják le. A II általános képletű amin reakcióképes származékai a 7-amino-csoporton szubsztituált vagy szilil-(például trimetil-szilil-, metoxi-dimetil-szilil-), sztannil-( például trimetil-sztannil-), karbonil-, alkilén(például acetonnal, acetil-acetonnal, acetecetészterrel, acetil-acetonitrillel, acetil-acetamiddal, acetil-acetaniliddel, ciklopentándionnal vagy acetil-butirolaktonnal képzett enamin), alkálidén- [például benzilidén, 1-halogén-alkálidén-, 1 -(hal ogén-aril)-alkiIidén-, 1-alkoxi-alkilidén- vagy 1-alkoxi-l-fenoxi-alkilidén-[-csoporttal vagy savval aktivált származékok (azaz ásványi savval, karbonsavval, szulfonsawal vagy tiociánsavval képzett savaddíciós sók) vagy hasonlók. A III általános képletű (halogén-aril)-malonsav ismert anyag vagy hasonló anyag ismert anyagból jólismert módszerekkel előállítható. A —COA csoport az I általános képletnél az előbbiekben részletezett jelentésű csoport. A III általános képletű (halogén-aril)-malonsav reakcióképes származékai reakcióképes észterek, reakcióképes amidok, azidok és hasonlók. A reakció az alábbi hét típusú reagenssel hajtható végre: i) Szabad sav. — Ezt a típusú reagenst valamilyen kondenzálószer [például valamilyen karbodiimid (így N,N’-dietil-karbodiimid vagy N,N’-diciklohexil-karbodíimid), karbonil-vegyület (így karbonil-diimidazol), izoxazolinium-só, acil-amino-vegyület (így 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolin) vagy hasonló reagens] jelenlétében, előnyösen valamilyen aprotikus oldószerben (így halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben vagy amidtípusú vagy hasonló oldószerben, vagy ilyenek keverékében) és előnyösen 1 mól II általános képletű aminra számítva 1—2 mól szabad savat és 1—2 mól kondenzálószert alkalmazva használjuk. ii) Savanhidrid. — Ez a típusú reagens lehet szimmetrikus vagy vegyes anhidrid (például ásványi savval vagy szénsav-monoészterrel képzett vegyes anhidrid, alkánsawal, szulfonsawal vagy hasonlóval képzett vegyes anhidrid), intramolekuláris anhidrid (például ketén vagy izocianid) vagy más anhidrid, amelyeket valamilyen savmegkötőszer (például sze'vetlen bázis, így valamilyen alkálifém- vagy alkáli földfém-oxid, -hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát, szerves bázis, így trietil-amin, N-metil-morfolin, N,N-dimetil-anilin, piridin vagy kinolin, oxirán, így etilén-oxid, propilén-oxid, vagy aralkilén oxid, így sztirol-oxid) jelenlétében és előnyösen valamilyen aprotikus oldószerben (például valamilyen halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben vagy amid típusú oldószerben vagy ilyenek elegyében) használunk, 1 mól II általános képletű aminra vagy reakcióképes származékára számítva előnyösen 1—2 mól 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
