178104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiokrománszármazékok előállítására
178104 4 az aminálási reakció szelektíven a primer alkohol-csoporton megy végbe, míg a szekunder alkohol - -csoport változatlan marad. A szelektív aminálás biztosítására a (IV) általános képletű amin-reagenst csak kis fölöslegben alkalmazzuk. Amennyiben reagensként optikailag aktív (IV) általános képletű aminokat használunk fel, az (I) általános képletű vegyületeket optikailag aktív formában kapjuk. Az optikailag aktív (IV) általános képletű aminok közül példaként a szek-butilamint említjük meg. A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen erős bázis, például alkálifém-hidroxidok (így nátrium- vagy káhum-hidroxid), nátrium-amid vagy nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatjuk 1-halogén-2,3-dihidroxi-propánnal. A reakciót célszerűen poláros aprotikus oldószerben, így dimetilformamidban, dimetilacetamidban vagy dimetilszulfoxidban hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete előnyösen 50—150 °C, célszerűen 75—125 °C lehet. (VI) általános képletű foszfónium-halogenidekként előnyösen N-metil-N-fenil-amino-trifenil-foszfónium-halogenideket, célszerűen N-metil-N-fenil-amino-trifenil-foszfónium-jodidot használunk fel. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek kondenzációját előnyösen közömbös oldószerben, célszerűen erősen poláros oldószerben hajtjuk végre. Oldószerekként például aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy toluolt, továbbá dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot vagy hexametilfoszforamidot használhatunk fel. Az (1) általános képletű tiokromán-származékokat ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sóikká alakíthatjuk. Különösen előnyösek az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmazható savakkal képezett addíciós sói. A találmány szerinti eljárással a (II) általános képletű vegyületekből az (V) általános képletű (2,3-dihidroxi-propoxi)-tiokromán-származékok 66%-os kitermeléssel, és ez utóbbiakat (VI) általános képletű amino-foszfónium-halogenid jelenlétében (IV) általános képletű aminokkal reagáltatva az (I) általános képletű vegyületek 60%-os kitermeléssel nyerhetők. A találmány szerinti eljárással elérhető össztermelés 39,6%. A találmány szerinti eljárást az 1 308 191 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással összehasonlítva megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek nagyobb kitermeléssel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás további előnye az ismert eljáráshoz viszonyítva, hogy míg az ismert eljárásnál az amint nagy feleslegben, a találmány szerinti eljárásnál közel ekvivalens mennyiségben kell alkalmazni. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiíag alkalmazható savaddíciós sóik igen előnyös gyógyászati hatással rendelkeznek, és elsősorban a szív- és érrendszer rendellenességeinek kezelésére használhatók fel. Ezek a vegyületek hatásukat a 0-adrenerg receptor rendszer blokkolásán keresztül fejtik ki. E vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké, például 3 orálisan, parenterálisan vagy rektálisan adagolható gyógyszerformákká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek előállítását az 1 308 191 és 1 261 111 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti. A kondenzációs reakció során alkamazott (VI) általános képletű foszfónium-halogenidek a Tetrahedron Letters 471-472 (1975) közleményben megadott módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa dl-8-(3-terc-Butilamino-2-hidroxi-propoxi)-tiokromán előállítása „A” lépés: Háromnyakú gömblombikba 4 g nátriumhidroxidot és 20 ml vizet mérünk be, majd a szilárd anyag feloldódása után az elegyhez 16,6 g 8-hidroxi-tiokromán 200 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 15 percig 50°C-on keverjük, majd az elegybe 12,1 g 1-klór-2,3-dihidroxi-propánt csepegtetünk. Az elegyet további 3 órán át 50 °C-on tartjuk, és a rendszerbe óránként további mennyiségű l-klór-2,3-dihidroxi-propánt juttatunk. A reagens teljes mennyiségének beadagolása után az elegyet 5 órán át 50°C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni és szárazra pároljuk. A nyers maradékot vízzel elegyítjük, az elegyet gyors ütemben keverjük, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, végül szárítjuk. 16 g (66%) nyers 8-(2,3-dihidroxi-propoxi)-tiokrománt kapunk, op.: 115-120 °C. Ez a vegyület etilacetátos átkristályosítás után 118- — 120°C-on olvad. „B” lépés: 2,4 g 8-(2,3-dihidroxi-propoxi)-tiokromán 10 ml dimetilformamiddal készített oldatához 0,24 g nátrium-hidridet adunk, és az elegyet 30 percig 80 °C-on tartjuk. Ezután az elegyhez 4,95 g N-metil-N -fenil-amino-trifenil-foszfónium-jodid dimetilformamidos oldatát és 1,46 g terc-butilamin dimetilformamidos oldatát adjuk. A reakcióelegyet körülbelül 2 órán át 80 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az oldószert csökkentett nyomásai lepároljuk, és a maradékot kloroformban felvesszük. A klór of ormos oldatot 0,1 n vizes sósavoldattal extraháljuk. A savas vizes fázisokat egyesítjük, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 2,4 g súlyú olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 1 :1 arányú benzol : metanol elegyet használunk. Az eluátum bepárlásakor a kívánt dl-8-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-tiokr ománt 60%-os hozammal kapjuk. A termék 70-72°C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
