178092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-cefém- v 6-alkoxi-penám származékok előállítására
19 178092 20 3,66 3,92 4,25 és 4,41 4,53 5,50 6,98 7,25-8,50 (2H, szingulett), (3H, szingulett), (2H, AB-kvartett, J = 14 Hz), (1H, dublett, J = 4,5 Hz), (1H, dublett dublettje) (J = 4,5 és 9,0 Hz), (1H, szingulett), (14H, multiplett). A másik izomer: IR-spektruma (Nujol): 3200, 1785, 1730 cm-1, PMR-spektrum (dimetil-formamid-d7) 6 ppm: 3,80 3.95 4,31 és 4,42 5,16 5,35 6.95 7,25-8,51 (2H, szingulett), (3H, szingulett), (2H, AB-kvartett, J = 14 Hz), (1H, dublett, J = 4,50 Hz), (1H, dublett dublettje, J = 4,50 és 9,0 Hz), (1H, szingulett), (14H, multiplett). 19. példa 3-Metil-70-pent.aklór-benzolszulfenil-amino-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észter ben fehér kristályos anyag válik ki és az oldat színe barna lesz. A kiindulási anyag az oldatban vékonyrétegkromatográfiával nem mutatható ki (futtatóelegy benzol : etil-acetát 3 :1 térfogat- 5 arány). Közvetlenül ezután, az oldatot -78 °C hőmérsékletű fürdőbe téve a reakciót megszakítjuk, és 20 ml etil-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vizes nátrium-tioszulfát oldattal és vízzel 10 gyorsan mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az így kapott maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, (0,2 cm szilikagél-rétegvastagságú 20 x 20 cm-es lemez, benzol : etil-acetát 3 : 1 tér- 25 fogatarányú futtatóelegy), és a 0,70 Rf értékű vegyületet elkülönítjük. Az eljárással 36 mg 7(3-amino-7a-metoxi-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk. PMR-spektrum (CDC13) ô ppm: 20 1,52 2,13 1,96—2,40 3,19 25 3,48 4,79 (9H, szingulett), (3H, szingulett), (2H, széles szingulett), (2H, szingulett), (3H, szingulett), (1H, szingulett). 1,35 g 7ß-amino-3-metil-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észter, 870 mg propilén-oxid és 20 ml metilén-klorid oldatához 0°C hőmérsékleten 10 ml me- 30 tilén-kloridban oldott 1,58 g pentaklór-benzolszulfenil-kloridot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveqük, majd az oldatot 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk és háromszor vízzel mossuk. A 35 szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos anyagot 33 g szilikagélen, benzollá eluálva kro ma to gráf áljuk. A benzolos oldat bepárlásával 1,115 g 3-metil-70-pentaklór-benzolszulfenil- 40 - amino-3-cefem-4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk, mely habos anyag. Diizopropil-éterrel eldörzsölt minta olvadáspontja 156—158°C. Infravörös-spektrum (Nujol): 3200, 1790, 1720 cm-1, 45 PMR-spektrum (CDC13 + D20) 5 ppm: 1,49 2,03 3,13 és 3,36 4,79 4,89 (9H, szingulett), (3H, szingulett), (2H, AB-kvartett, J = 18 Hz), (1H, dublett, J = 4,5 Hz), (1H, dublett, J * 4,5 Hz). 50 20. példa 55 7/3-Amino-7a-metoxi-3-metil-3-cefem4--karbonsav-t-butil-észter 3,99 mg nátrium-jodidot 2 ml metanol és 0,4 ml 60 ecetsav elegyében oldunk. Az oldathoz jéghűtés közben 102,4 mg 7a-metoxi-7/3-p-nitro-benzolszulfenil-amino-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert tartalmazó 2 ml metilén-klorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet jéghűtés közben 20 percig keverjük, miköz- 65 21. példa 7a-Metoxi-3-metil-7j3-fenoxi-acetamido-3--cefem4-karbonsav-t-butil-észter 33,1 mg 7a-metoxi-3-metil-7(3-p-nitro-benzolszulfenil-amino- 3-cefem-4-karbonsav-t-butil-észtert 1 ml metilén-klorid és 1 ml metanol elegyében oldunk. Az oldathoz 0,1 ml fenil-merkaptánt és 0,04 ml trietil-amint adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keveqük. A reakció befejezése után etil-acetátot adunk hozzá és az elegyet bepároljuk. A maradékot 2 ml metilén-kloridban oldjuk, -40 °C hőmérsékleten 0,2 ml N,N-dietil-anilint, majd 0,2 ml fenoxi-acetil-kloridot adunk hozzá, és az oldatot lóra hosszat — 20°C hőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után az oldathoz etil-acetátot adunk, az oldatot egymás után kálium-hidrogén-szulfát vizes oldattá, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattá és vízzel mossuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen preparatív vékonyrétegkromatográfiává (0,2 an rétegvastagság, méret 7 x 10 cm, futtatóelegy 5 :1 térfogatarányú benzol : : etil-acetát) tisztítva, 27 mg 7a-metoxi-3-metil-7/5- -fenoxi-acetamido-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk. Az így kapott vegyidet csekély mennyiségű A2-izomert tartámaz. PMR-spektrum (CDC13) Ô ppm: 1,53 2,12 3,08 és 3,33 3,55 4,60 5,07 6,80-7,53 (9H, szingulett), (3H, szingulett), (2H, AB-kvartett, J = 18 Hz), (3H, szingulett), (2H, szingulett), (1H, szingulett), (6H, multiplett). 10
