178092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-cefém- v 6-alkoxi-penám származékok előállítására
21 178092 22 7a-Metoxi-3-metil-7/3-fenoxi-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-t-butil-észter 30 mg 7a-metoxi-3-metil-7ß-p-nitro-benzolszulfenil-amino- 3-cefem-4-karbonsav-t-butil-észtert 1 ml metilén-klorid és 1 ml metanol elegyében oldunk. A reakcióelegyhez ezután 0,1 ml hexametil-foszforsav-triamidot és 0,04 ml trietil-amint adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez ezután etil-acetátot adunk és az oldatot betöményítjiík. A maradékot 2 ml metilén-kloridban oldjuk, —40°C hőmérsékleten 0,2 ml N^í-dietil-anilint, majd 2 ml fenoxi-acetil-kloridot adunk hozzá. A kapott oldatot 1 óra hosszat — 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá és egymás után nátrium-hidrogén-szulfát vizes oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldatot bepároljuk és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával (szilikagél rétegvastagság 0,2 cm, méret 7x10 cm, 5 :1 térfogatarányú benzol : etil-acetát eluálóelegy) tisztítjuk. Az eljárással 26 mg 7a-metoxi-3-metil-7/3-fenoxi-acetamido-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk. A vegyület csekély mennyiségű A2-izomert tartalmaz. 22. példa 23. példa 7a-Metoxi-3-metil-7/3-fenoxi-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-t-butil-észter 101 mg 7a-metoxi-3-metil-70-p-nitro-benzolszulfenil-amino- 3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert 5 ml acetonitrilben oldunk, 0,10 ml fenoxi-acetil-kloridot adunk hozzá és az elegyet jeges hűtéssel 30 percig keverjük. A reakció befejezése után az elegyhez l,0ml etil-acetátot adunk és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist ezután szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen, preparatív vékonyrétegkromatográfiával (rétegvastagság 0,2 cm, méret 10x20 cm, 5:1 térfogatarányú benzol : etil-acetát eluálóelegy) tisztítjuk. Az eljárással 5 mg 7a-metoxi-3-metil-7ß-fenoxi-acetamido-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 7-alkoxi-cefem- vagy 6-alkoxi-penam-származékok — ahol a képletben R1 jelentése 1—5 halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített aromás szénhidrogéncsoport, azaz fenil- vagy naftil-csoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése karboxilcsoport vagy karbonsav-észter-csoport, előnyösen az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, difenil-metoxi-karbonil-csoport vagy egy halogénatommal szubsztituált fenacil-oxi-karbonil-csoport, Z jelentése CH-> -CH, \ / C vagy / \ ch3 c-r4 // melyben R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkanoil-oxi-metil-csoport vagy egy vagy több 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített öttagú, 1—4 oxigén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal helyettesített tio-metil-csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű szulfenil-imino-vegyületet — ahol a képletben R1, R3 és Z jelentése a tárgyi körben megadott - egy (IV) általános képletű alkanollal - ahol a képletben R2 jelentése a megadott - reagáltatunk 1—4 szénatomos alkálifém-alkoxid vagy aromás szulfonsav jelenlétében. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellenjgzve, hogy egy (III) általános képletű szulfeml-imiöo-vegyületet - ahol a képletben R1 jelentése 1—5 halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, R3 jelentése karboxilcsoport, az alldlrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, difenil-metoxi-karbonil-csoport, egy halogénatommal szubsztituált fenacil-oxi-karbonil-csoport és Z jelentése ch3 -ch2 \ / C vagy csoport, / \ ch3 c-r4 n melyben R4 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metil-csoport vagy (Ci.4 alkil)-tetrazolil-tio-metil-csoport -, valamely IV általános képletű alkanollal - ahol R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — 1-4 szénatomos alkálifém-alkoxid vagy aromás szulfonsav jelenlétében reagáltatunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IV) általános képletű alkanolt használunk, melynek képletében R2 jelentése metilcsoport. • 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű szulfenil-imino-vegyületet alkalmazunk, melynek képletében 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
