178092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-cefém- v 6-alkoxi-penám származékok előállítására
17 178092 18 és benzol : etil-acetát (10 :1 térfogatarány) eluálóelégy alkalmazásával tisztítjuk. Az eljárással 7,20 g 3-me til-7 ß-o-nitro-benzolszulferúl-amino-3-cefem-4- -karbonsav-t-butil-észtert kapunk. Olvadáspont: 171—172° C. Infravörös-spektrum (Nujol): 3275, 1775 cm-1. PMR-spektrum (CDC13) ő ppm: 1,50 2,08 3,22 és 3,60 4,73 3,67 4,99 7,17 és 8,37 (9H, szingulett), (3H, szingulett), (2H, AB-kvartett, J = 18 Hz), (1H, kvartett, J = 5, 9 Hz), (1H, dublett, J = 9 Hz), (1H, dublett, J = 5 Hz), (4H, multiplett). 16. példa máson bepároljuk. Ezt az olajos terméket szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítva 739 mg 3-metil-7/3-o-nitro-b enzdszulfinil-amino- 3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk, mely olajos termék. A 5 vegyidet a 7/3-oldalláncon levő szulfinilcsoport következtében két diasztereoizomer vegyület keveréke. PMR-spektrum (CDC13 +D20) 5 ppm: 10 1,46 és 1,56 2,01 és 2,06 3,07 és 3,25 3,16 és 3,43 15 4,34 5,27 7,55-8,42 (9H, két szingulett), (3H, két szingulett), (2H, kétféle AB-kvartett, J = 18 Hz), (1H, dublett, J = 4,5 Hz), (1H, dublett, J = 4,5 Hz), (4H, multiplett). 6/3-o-Nitro-benzolszulfenil-amino-penicülánsav- 20 példa-p-bróm-fenacil-észter 11,3 g 6/3-amino-penicillánsav-p-bróm-fenacil-észter-hidrokloridot 225 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés és 25 jeges hűtés közben 7,0 ml trietil-amint, és 30 perc után, 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 4,74 g o-nitro-benzolszulfenil-kloridot adunk. A reakcióelegyet jeges hűtéssel 2 óra hosszat, és szobahőmérsékleten további 3 óra hosszat keverjük. A 30 reakció befejezése után a képződött trietil-amin-hidroldoridot leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával, szilikagél és benzol : etil-acetát (10:1 térfogatarány) eluálóelegy alkalmazásával tisztítjuk. 35 Az eljárással 17,8 g 6/3-o-nitro-benzolszulfenil-amino-penicillánsav-p-bróm-fenácil-észtert kapunk. Infravörös-spektrum (Nujol): 3250, 1780 cm-1, PMR-spektrum (CDC13) 5 ppm: 40 1,73 (3H, szingulett), 1,78 (3H, szingulett), 3.67 (1H, dublett, J = 10 Hz), 4,62 (1H, szingulett), 4.67 (1H, kvartett, J = 4 és 10 Hz), 45 5,30 és 5,55 (2H, AB-kvartett, J = 16 Hz), 5,65 (1H, dublett, J = 4 Hz), 7,18 és 8,42 (8H, multiplett). 17. példa 50 3- ( 1 -Metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio-metil-7/3- -o-nitro-benzolszulfinil-amino-3-cefem-4- karbonsav 986 mg 7/3-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil- 3-cefem-4-karbonsavat 15 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 0,5 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd jeges hűtés közben 0,5 ml ldór-trimetil-szilánt adunk hozzá és a keverést 1 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk. Az oldatot ezután —40°C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,57 ml N,N-dimetil-anilint és 4,5 ml metilén-ldoridban oldott 920 mg o-nitro-benzolszulfinil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig —40°C hőmérsékleten és 2 óra hosszat 0°C hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz ezután 50 ml foszfátpuffért (pH 7,8) adunk, a vizes fázist elválasztjuk és egyszer éterrel mossuk. A vizes oldatot hígított sósav hozzáadásával 2,7 pH-ra megsavanyítjuk, és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kis mennyiségű dietil-éterrel mosva, por formában 531 mg 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil-7/3-o-nitro-benzolszulfinil- amino-3- -cefem-4-karbonsavat kapunk. A vegyület a 7ß-oldalláncon levő szulfinilcsoport miatt két diasztereoizomer keverék. 3-Metil-7j3-o-nitro-benzolszulfinil-amino-3--cefem-4-karbonsav-t-butil-észter 55 3 ml tetrahidrofuránban oldott 590 mg o-nitro-benzolszulfmil-kloridot 0 °C hőmérsékleten 540 mg 7 - amin o- 3 - me til-3-cefem-4-karbonsav-t-butil-észter, 253 mg trietil-amin és 7 ml tetrahidrofurán oldatához adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 0 °C go hőmérsékleten keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, az elegyet vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldatot csökkentett nyo- 65 Infravörös-spektrum (Nujol): 3200, 1795, 1720 cm"1. A két izomer azonosítására, a karbonsavat szokásos módon difenil-diazo-metánnal megfelelő benzhidril-észterré alakítjuk, és az izomereket preparatív vékonyréteg-kromatográfrával, szilikagél-lemezen, benzol : etil-acetát (1:1 térfogatarány) eleggyel eluálva szétválasztjuk. Az egyik izomer: IR-spektruma (Nujol): 3200, 1785, 1730 cm-1, PMR-spektrum (dimetilformamid-d7) ő ppm: 9
