178092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-cefém- v 6-alkoxi-penám származékok előállítására
15 178092 15 Az előbbi módon előállított 55 mg 3-metil-7- -pentaklór-beuzolszulfenil-imino-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észter 3 ml kloroform és 2 ml metanol elegyében levő oldatához —78 °C hőmérsékleten 1 ml metanolban oldott 0,76 mg lítiumot adunk. A reakcióelegyet -40 °C hőmérsékleten 45 percig, és —20 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. Az így kapott oldathoz ezután 8 mg etilacetát és 1,5 ml kloroform elegyét és 50 ml etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítva, 29 mg 7a-metoxi-3-metil-7/3-pentaklór-benzolszulfenil-amino-3- -cefem-4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk, habos anyag formájában. PMR-spektrum (CDC13) S ppm: 1,49 (9H, szingulett), 2,08 (3H, szingulett), 3,23 (3H, szingulett), 3,21 és 3,31 (2H, AB-kvartett, J = 18 Hz), 4,79 (1H, szingulett), 4,89 (1H, szingulett). 13. példa 7a-Metoxi-3-metil-7ß-p-nitro-berzolszulfenil-amino-3-cefem-4-karbonsav-t-butil-észter 200 mg 3 -metil-7Ő-p-nitro-b enzolszulfm il-amino-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert 5 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz keverés közben, —‘78 °C hőmérsékleten, 0,20 ml trietil-amint, majd 0,10 ml tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet —78 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, majd 20 ml metilén-kloriddal hígítjuk. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és ezután vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél rétegvastagság 0,2 cm, méret 20 x 20 cm, futtatóelegy benzol : etil-acetát 10:1 térfogatarány). Az eljárással 77 mg 3-metil-7-p-nitro-benzolszulfenil-imino-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk. Ezt a vegyületet a 6. példában leírt eljárás szerint reagáltatva 41 mg 7a-metoxi-3-metil-7/3-p-nitr o - benzolszulfenil-amino-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk, melynek tulajdonságai azonosak a 6. példa eljárás szerint előállított termék tulajdonságaival. 14. példa 7a-Metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio--metil-7j3-o-nitro-benzolszulfenil-amino-3-cefem4-karbonsav 200 mg 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil-70- -o-nitro-benzolszulfinil- amino-3-cefem-4-karbonsav és 5 ml kloroform szuszpenziójához 44 mg trietil-aminc, és 5 perc keverés után jéghűtés közben, 52 mg klór-trimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, a kapott oldatot -40 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 1 ml kloroformban 310 mg lanolint, és ezután 119 mg tionil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet —30 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 2 ml metanolban oldott 36 mg lítiumot adunk hozzá és a keverést — 30 °C hőmérsékleten további 2 óra hosszat folytatjuk. A reakciót ezután 0,3 ml ecetsav hozzáadásával megszakítjuk. A reakcióelegyhez 50 ml foszfátpuffert (pH 7,8) adunk, a vizes fázist elválasztjuk és 1 x éterrel mossuk. Ezt a fázist ezután hígított sósavoldat hozzáadásával 3,0pH-ra megsavanyítjuk, és etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldat csökkentett nyomáson történő bepárlásával por formájában 200 mg nyers 7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil-70-o-nitro- benzolszulfenil-amino-3-cefem- 4-karbonsavat kapunk. Azonosításhoz ezt a savat a következő módon benzhidril-észterré alakítjuk. A nyers savat 50 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz 194 mg difenil-diazo-metánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, és ezután az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával szilikagél és benzol : etil-acetát (4 :1 térfogatarány) eluálóelegy alkalmazásával tisztítjuk. Az eljárással 58 mg tiszta 7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil-7/3-o-nitro- benzdszulfenil-amino-3-cefem- 4-karbonsav-benzhidril-észtert kapunk, habos anyag formájában. Infravörös-spektrum (Nujol): 3300, 1785, 1720 cm'1, PMR-spektrum (CDC13) 5 ppm: 3,50 (3H. szingulett), 3,60 (2H, szingulett), 3,76 (3H, szingulett), 4,20 és 4,46 (2H, AB-kvartett, J = 14 Hz), 4,40 (1H, szingulett), 4,92 (1H, szingulett), 6,90 (1H, szingulett), 7,05 és 8,36 (14H, multiplett). 15-. példa 3-Metil-7/í-o-nitro-benzolszulfenil-amino-3--cefem4-karbonsav-t-butil-észter 5,40 g 7j3-amino-3-metil-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz keverés és jeges hűtés közben 2,80 ml trietil-amint, majd 30 perc után, 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 3,79 g o-nitro-benzolszulfenil-kloridot adunk. A reakcióelegyet jeges hűtéssel 2 óra hosszat, és ezután szobahőmérsékleten további 3 óra hosszat keverjük. A reakció befejezése után a trietil-amin-hidroMoridot leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával, szilikagél 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
