178092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-cefém- v 6-alkoxi-penám származékok előállítására
5 178092 6 port, vagy a következő heterociklusos csoporttal helyettesített tio-metil-csoportok: a tetrazolil-tio-metil, 1-(1—4 szénatomos alkil)-tetrazolil-tio-metil-, izoxazolil-tio-metil-, imidazolil-tio-metil-, triazolil-tio-metil-, pirimidinil-tio-metil- és a piridil-tio-metil-csoport. Az I általános képletű vegyületek valamely III általános képletű szulfenil-imino-ß-laktam-vegyület, mely képletben R1, R3 és Z jelentése a fent megadott, és valamely IV általános képletű alkohol, mely képletben R2 jelentése az előbbiekben megadott, reakciójával valamely 1—4 szénatomos alkálifém-alkoxid vagy aromás szulfonsav jelenlétében állíthatók elő. A reakciót előnyösen inert szerves oldószerben, -100 °C és +50 °C, előnyösen -40 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióhoz szükséges idő a reagensek természetétől és a reakció hőmérsékletétől függ, de ez általában 5 perc és 10 óra között változik. A reakció befejezése után a kívánt terméket szokásos módon elkülönítjük és tisztítjuk. A III általános képletű szulfenil-imino-fMaktám-vegyületek valamely II általános képletű szulfenil-amino-0-laktám-vegyület, mely képletben R1, R3 és Z jelentése az előbbiekben megadott, és valamely oxidálószer reakciójával állíthatók elő. Ilyen oxidálószerek például a fém-oxidok, mint a mangán-dioxid és a krómsavanhidrid, a kálium-permanganát, a dikálium-dikromát, az ólom-tetraacetát, a kálium-nitrozo-diszulfonát, a 2,3-diklór-5,6- -diciano-benzokinon, a tetraklór-l,4-benzokinon, az N-klór-szukcinimid, a triklór-izocianursav és a szulfuril-klorid. Ezek közül különösen előnyös a mangán-dioxid. A reakciót előnyösen inert szerves oldószerben, célszerűen keveréssel folytatjuk le. Megfelelő oldószerek az aprotikus oldószerek, példí-jl a benzol, kloroform, metilén-klorid, acetonitril-, dioxán, és az etil-acetát. Abban az esetben, amikor oxidálószerként N-klór-szukcinimidet, triklór-izocianursavat, vagy szulfuril-kloridot alkalmazunk, a reakciót előnyösen valamely tercier amin, mint kinolin, N,N-dietil-anilin, N,N-dimetil-anilin, piridin, trie-til-amin, trimetil-amin vagy diaza-biciklooktán jelenlétében folytatjuk le. A reakció hőmérséklete előnyösen -100 °C és +100 °C között változik, bár a reakció ideje a reagensek természetétől, a hőmérséklettől és az esetleg alkalmazott oldószertől függ, a reakció általában 30 perc és 3 óra közötti idő alatt végbemegy. A reakció befejezése után a III általános képletű szulfenil-imino-0-laktám-vegyületet a szokásos módszerekkel különítjük el és tisztítjuk. Más változat szerint, a vegyület mint kiindulási anyag, elkülönítés nélkül is alkalmazható a megfelelő I általános képletű vegyület előállítására. Más módon, a III általános képletű szulfenil-imino-^-laktám-vegyületek előállíthatok a Ha általános képletű szulfínil-amino-/3-laktám-vegyületek, mely képletben R1, R3 és Z jelentése az előbbiekben megadott, dehidratáló szerrel végzett reakciójával, előnyösen bázis jelenlétében. A reakcióhoz alkalmazható dehidratáló szerek például a tionil-halogenidek, mint a tionil-klorid vagy a tionil-bromid, a karbonsavanhidridek, mint az ecetsavanhidrid vagy a trifluor-ecetsavanhidrid, a karbonsav-halogenidek, például az acetil-klorid, vagy a trifluor-acetil-klorid, szerves szulfonsavanhidridek, például a benzolszulfonsavanhidrid, vagy a p-toluolszulfonsavanhidrid, szerves szulfonsav-halogenidek, például a benzolszulfonil-klorid vagy a p-toluolszulfonil-klorid, a foszgén és a foszfor-oxi-klorid. A tionil-klorid a legelőnyösebb dehidratáló szer. Bázisok például a tercier aminok, mint a kinolin, NJM-dietil-anilin, N,N-dimetil-anilin, piridin, trietil-amin, trimetil-amin vagy a diaza-bidklooktán, és az alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, mint a nátrium-karbonát, a nátrium-hidrogén-karbonát, a kálium-karbonát és a kálium-hidrogén-karbonát. A reakciót előnyösen aprotikus oldószerben, célszerűen keveréssel folytatjuk le. A reakció hőmérséklete előnyösen —100 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérséklet, és a reakció ideje általában 5 perc és 12 óra között változik. A reakció befejezése után a III általános képletű vegyület szokásos módon kinyerhető és tisztítható. Más változat szerint, a III általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegy, mint kiindulási anyag, elkülönítés nélkül is alkalmazható az I általános képletű vegyület előállítására. A II általános képletű szulfenil-amino-0-laktám-vegyületek és a Ha általános képletű szulfinil-amino-fí-laktám-vegyületek, melyek az előbbi eljárások kiindulási anyagai, előállíthatok az V általános képletű vegyületek, mely képletben R3 és Z jelentése az előbbiekben megadott, és valamely IX általános képletű szulfenil-halogenid, mely képletben R1 jelentése az előbbiekben megadott, és jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, illetve valamely VIII általános képletű szulfinil-halogenid, mely képletben R1 jelentése az előbbiekben megadott, és X2 jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, reakciójával valamely hidrogén-halogenidet megkötő szer, például valamely bázis jelenlétében. Ilyen bázisok például a tercier aminok, mint a trietil-amin, N,N-dimetil-anilin vagy a piridin, alkálifém-hidroxidok, mint a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid, és az alkálifém-karbonátok, vagy alkálifém-hidrogén-karbonátok, mint a nátrium-karbonát, a nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy a kálium-hidrogén-karbonát. A reakciót előnyösen valamely inert szerves oldószer, mint kloroform, metilén-klorid, dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében, és előnyösen -100 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A jelen találmány szerinti előnyös vegyületek jellemző példái: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
