178092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-cefém- v 6-alkoxi-penám származékok előállítására
7 178092 8 1. 7a-metoxi-3-metil-7/3-o-nitro-benzolszulfenil-amino-3-cefem-4-karbonsav-t-butil-észter, 2. 7ß-(2,4-dinitro-benzolszulfeni]-amino)-7a-metoxi-3-metil-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észter, 3. 3-acetoxi-metil-7a-metoxi-7/3-o-nitro-benzolszulfenil-amino-3-cêfem4-karbonsav-benzhidril-észter, 4. 6a-metoxi-6/î-o-nitro-benzolszulfenil-amino-penicillánsav-p-bróm-fenacil-észter, 5. 7a-metoxi-3-metü-7|3-p-nitro-benzolszulfenil-amino-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észter, 6. 7a-metoxi-3-metil-7|3-pentaklór-benzolszulfenil-amino-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észter, 7. 7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil-7j3-o-nitro-benzolszulfenil-amino-3-cefem4-karbonsav, 8. 7a-metoxi-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil-7/?-o-nitro-benzolszulfenil-amino-3-cefem4-karbonsav-benzhidril-észter. Az I általános képletű vegyületek inert oldószerben, karbonsáv-halogenidekkel reagáltatva, kiváló antibakteriális tulajdonságú, különböző ismert 7/3- -acil-amino-7ú-alkoxi-cefalosporinokká vagy 6/3-acil-amino-6a-alkoxi-penicillinekké alakíthatók. Más változat szerint, az I általános képletű vegyületek nukleoíil vegyületekkel, mint nátrium-jodiddal, tiokarbamiddal, tiofenollal, nátrium-aziddal, tioglikolsavval, kálium-tiocianáttal, nátrium-tioszulfáttal vagy hexametil-foszforsav-triamiddal reagáltathatók, így megfelelő 7 /J-amino-7a-alkoxi-cefalosporinok vagy ő/3-amino-6a-alkoxi-penicillinek állíthatók elő, melyek mint intermedierek, a /3-laktám antibiotikumok előállítására használhatók. Ezt az eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti, mely képletekben R1, R2, R3, Z, X1 és X2 jelentése az előbbiekben megadott, és R jelentése acilcsoport. A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, melyekben 1.—4. példák az I általános képletű vegyületek III általános képletű vegyületekből történő előállítását szemléltetik, és az 5.-14. példák az I általános képletű vegyületek III általános képletű vegyületeken keresztül, a II vagy 11a általános képletű vegyületekből történő előállítását szemléltetik. A 15.-19. példák a II és Ha általános képletű vegyületek V általános képletű vegyületből történő előállítását szemléltetik. A 20. példa az I általános képletű vegyületekből a VI általános képletű vegyületek előállítását, és a 21.—23. példák az I általános képletű vegyületekből a VII általános képletű vegyületek előállítását szemléltetik. . példa 'a-Metoxi-3-metil-7/3-o-nitro-benzolszulfenilamino-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észter 1,72 g 3-metil-7-o-nitro-benzolszulfenil-imino-3- cefem4-karbonsav-t-butil-észtert 60 ml vízmentes metanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben, —78 °C hőmérsékleten, 170 mg (24,5 mmól) fémnátriumból és 24 ml vízmentes metanolból készített nátrium-metilátot adunk. A reakcióelegyet 30 percig —78 °C hőmérsékleten keverjük, majd 70 ml vízmentes tetrahidrofuránt adagolunk hozzá és az elegyet további 3,5 óra hosszat —78 °C hőmérsékleten keverjük, míg átlátszó oldat nem képződik. A reakcióelegyhez ezután, a reakció megszakítására, 2,0 ml ecetsavat, majd 50 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott nyers terméket oszlopkromatográfiával, szilikagél és benzol : etil-acetát (10 :1 térfogatarány) eluálószer alkalmazásával tisztítjuk. Az eljárással 1,17 g 7a-metoxi-3-metil-7/3-o-nitro-benzolszulfenil- amino-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk. Olvadáspont: 149—150 °C. Infravörös-spektrum (Nujol): 3300, 1765 cm-1, PMR-spektrum (CDC13) 5 ppm: 1,50 (9H, szingulett) 2,12 (3H, szingulett) 3,18 és 3,39 (2H, AB-kvartett, J = 18 Hz), 3,57 (3H, szingulett), 4,30 (1H, szingulett), 4,90 (1H, szingulett), 7,12-8,35 (4H, multiplett). 2. példa 7/3-(2,4-Dinitro-benzolszulfenil-amino)-7a--metoxi-3-metil-3-cefem4-karbonsav-t--butil-észter 1,35 g 7-(2,4-dinitro-benzolszulfenil-imino)-3-metil-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert 30 ml vízmentes metanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben, —78 °C hőmérsékleten lítium-metilát-oldatot adunk, melyet 102 mg fémlítiumból és 12 ml vízmentes metanolban készítünk. A reakcióelegyet —78 °C hőmérsékleten 30 percig keveqük, ezután 35 ml vízmentes tetrahidrofuránt adagolunk hozzá és további 3,5 óra hosszat —78 C hőmérsékleten keverjük, míg átlátszó oldat nem képződik. A reakcióelegyhez, a reakció megszakítására, l,0ml ecetsavat, majd 25 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott nyers terméket oszlopkromatográfiával, szilikagél és benzol : etil-acetát (10:1 térfogatarány) eluálóelegy alkalmazásával tisztítjuk. Az eljárással 1.20 g 7/3-(2,4-dinitro-benzolszulfenil-amino)-7a-metoxi-3-metil-3-cefem- 4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk. Infravörös-spektrum (Nujol): 3300, 1780 cm-1, PMR-spektrum (CDC13) 5 ppm: 1,49 (9H, szingulett) 2,12 (3H, szingulett) 3.20 és 3,40< (2H, AB-kvartett, J = 18 Hz), 3,58 (3H, szingulett), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
