178092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-cefém- v 6-alkoxi-penám származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 178091 IÊI Bejelentés napja: 1977. IV. 05. (SA-3025) Nemzetközi otztályozás: C 07 D 499/78 C 07 D 501/26 Uniós elsőbbsége: 1976. IV. 05. (37958/76 szám, Japán) 07 D 501/36 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1981. VII. 28. HI YATAL Megjelent: 1982. XII. 31. Feltalálók: Szabadalmas: Hiraoka Tetsuo vegyész, Kobayashi Takeo vegyész, Tokió, Japán Sankyo Company Limited, Tokió, Japán, Eljárás 7-alkoxi-cefem- vagy 6-alkoxi-penam-származékok előállítására 1 A találmány új alkoxilezett /3-laktám-vegyületek előállítására vonatkozik, melyek alkoxilezett ß-laktám-antibiotikumok (7-alkoxi-cefem-származékok vagy 6-alkoxi-penicillánsav-származékok) előállítására alkalmasak. 5 A találmány leírásában a cefalosporin-származékokat az A) kémiai szerkezettel rendelkező 3-cefem-vegyületek származékaiként nevezzük el, melyeket a J. Am. Chem. Soc. 84, 3400 (1962) ír le. Á találmány leírásában a penicillin-származékokat a 10 B) kémiai szerkezettel rendelkező penicillánsav származékaiként nevezzük el. Számos cefalosporin- és penicillin-származék antibiotikus tulajdonságai ismertek. Ezek közül elsőként azokat fedezték fel, melyek a Iß- vagy a 15 6/3-helyzetben különbözően szubsztituált acetamidb-láncokat tartalmaztak, illetve, amelyek a la- vagy a 6a-helyzetben nem voltak helyettesítve. Legújabban azt is felfedezték, hogy ezen vegyületek különböző 7a- vagy 6a-alkoxi-származékai értékes 20 antibiotikus anyagok. így például bizonyos 7a-metoxi-cefalosporin-származékok a Streptomyces fajok baktériumtenyészetéből elkülöníthetők (J. Am. Chem. Soc. _93i 2308, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2, 122 és a 26488/74, 30593/74 és 25 a 42893/74 alapszámú japán szabadalmi bejelentések, mint nyilvánosságra hozatali iratok). Különböző eljárásokat javasolnak az alkoxicsoport cefemgyűrű 7-helyzetébe, vagy a penamgyűrű 6-helyzetébe történő bevitelére is, beleértve a következőket: 30 a) a 7-amino-cefem-vegyület Schiff-bázisának kialakítása, a Schiff-bázis kezelése erős bázissal, mely a 7-helyzetben karbaniont képez, majd a karbanion alkoxilezése, vagy más változat szerint a Schiff-bázist előbb halogénezik, vagy alkil-tio-csoportot visznek be, majd az így kapott 7a-helyzetű ekktrofil-csoportot alkoxicsoporttá alakítják. Ilyen eljárást ír le a 42691/72 alapszámú japán szabadalmi bejelentés, mint nyilvánosságra hozatali irat, a Tetrahedron Letters, 273 és 3505 (1973), a J, Org. Chem. _38, 943 és 2857 (1973), a J. Org. Chem. 39, 2794 (1974). Mindezek ellenére, a 7-helyzetű karbanion közvetlen alkoxilezése alacsony kitermelést ad, és a közvetett módszer, melybe előbb az elektrofil-csoportot beviszik és aztán alkoxicsoporttá alakítják, több műveletes eljárással oldható meg. b) A 7-amino-cefem-vegyület diazotálása és ezt követően, megfelelő alkoxiszármazékká való átalakítása, melyet a J. Am. Chem. Soc. 94, 1408 (1972) ír le. Ez az eljárás több műveletből áll, az eljárás bonyolult, és a kitermelés nem jó. c) A 7-acil-amino-cefem-vegyüiet N-klórozása, ezt követően a termék megfelelő acil-imino-vegyületté való átalakítása, majd alkanol addicionálása, melyet J. Am. Chem. Soc. _95i 2403 (1973), a Tetrahedron Letters, 1311 (1974) és a J. Org. Chem. 38, 1436 (1973) ír le. Ez az eljárás nem alkalmazható, ha a cefemvegyület 7- vagy 3-hely-178092
