178090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidroergotamin és heparin vízoldható sóit tartalmazó szinergetikus gyógyszerkészítmény előállítására
MAGVAS nëpkOztarsasag SZABADALMI LEÍRÁS 17809G JêÉÊÊl Bejelentés napja: 1976. XII. 02. (SA—2999) Nemzetközi osztályozás: w Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1975. XÖ. 04. (P 25 54 533.9) A 61 K 31/48, A 61 K 31/725 OKSZAG«» Közzététel napja: 1981. VII. 28. TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1982. XII. 31. Feltalálók: Szabadalmas: dr. Bühlmann Hans állatorvos, dr. Welzel Dieter orvos, Nürnberg, Német Sandoz A. G., Bázel, Svájc Szövetségi Köztársaság Eljárás dihidroergotamin és heparin vízoldható sóit tartalmazó, szinergetikus gyógyszerkészítmény előállítására 1 A találmány tárgya eljárás olyan új, szinergetikus, trombózis ellenes hatású, injekciós beadásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amely dihidroergotamin valamelyik vízoldható sóját és heparin valamelyik vízoldható sóját tartalmazza. s A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményben a dihidroergotamin aránya a heparinhoz viszonyítva 0,2—4 mg : 2000-14.000 nemzetközi egység. A dihidroergotamin és a heparin vízoldható sói 10 olyan gyógyászatiig elfogadható sók, amelyek tordcitása nem haladja meg a szabad bázis, illetve a sav toxicitását. A dihidroergotamin előnyös sója a metánszulfonát, maleát és tartarát, és a heparin előnyös sója a nátrium-, kálium- és kalciumsó. ls A találmány szerinti gyógyszerkészítmény az alkotórészek összekeverésével állítható elő, részletesebben úgy, hogy a) a dihidroergotamin vízoldható sóját polivinilpirrolidonnal kevés szénatomos alkoholban oldva, 20 majd az oldószert elpárologtatva szilárd anyaggá feldolgozzuk, és ezt a heparin vízoldható sójával összekeverjük, vagy b) a dihidroergotamin vízoldható sóját a heparin vízoldható sójával együtt szerves észterben szusz- 25 pendáljuk, vagy c) a dihidroergotamin vízoldható sójának oldatát és a heparin vízoldható sójának oldatát vizes oldatból szokásos segédanyagok jelenlétében fagyasztva szárítjuk. 30 2 A találmány szerinti a) eljárásváltozatot a következő módon hajthatjuk végre. A dihidroergotamin vízoldható sóját 10000 és 100 000, elsősorban 11 500 és 40 000 közötti, előnyösen 25 000 molekulasúlyú, poli-N-vinilpiírolidon-2 (nem térhálósított) alakjában levő polivinilpirrolidonnal adott esetben gyógyászatilag közömbös adalékokkal, például tenzidekkel, amilyen a polietilénglikol-zsírsavészter, elsősorban polietilénglikolsztearát, valamint stabilizáló adalékokkal, 7 pH alatti értéken, előnyösen körülbelül 4-5 pH-n összekeverjük. A keveréket alkalmas oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, amilyen a metanol vagy etanol, magasabb hőmérsékleten, elsősorban 30-80 °C-on előnyösen 40-70 °C-on feloldjuk. A keverékben a dihidroergotamin sójának mennyisége 0,1-5 súly%, előnyösen 0,5—1,0 súly%. A keverék teljes feloldódása után a víztiszta oldatból az oldószert 50—80 °C-on, előnyösen 40—70°C-on, kezdetben légköri nyomáson és végül vákuumban elpárologtatjuk, ügy is eljárhatunk, hogy az oldat előállításához a polivinilpirrolidon, illetve egyéb adalékok csak egy részét használjuk fel, és a maradék polivinilpirrolidon, illetve egyéb adalékok hozzáadását az oldat bepárlása alatt végezzük. Az oldószer teljes elpárologtatása után víztiszta folyadékot kapunk, amely szobahőmérsékleten (15-25 °C) megszilárdul. A maradékot ismert módon finom porrá őröljük, majd 178090
