178090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidroergotamin és heparin vízoldható sóit tartalmazó szinergetikus gyógyszerkészítmény előállítására
3 178090 4 körülbelül 12 óra hosszat körülbelül 30 °C-on vákuumban szárítjuk. À szárított terméket a vér izotóniájának beállításához nátriumkloriddal és/vagy nátriumfoszfáttal, valamint a heparin megfelelő mennyiségű sójával, például alkálifémsójával, elsősorban nátrium- vagy káliumsójával, alkáliföldfémsój ával, elsősorban kalciumsójával összekeveijük. A kapott keveréket ismert módon homogenizáljuk. A homogenizált keveréket steril desztillált vízben feloldva 7 -7,5 pH-értékű izotóniás injekciós oldatot kapunk. A b) pontban megadott eljárásváltozatot a következő módon hajthatjuk végre: A dihidroergotamin. vízoldható sóját a heparin sójával együtt szerves észterben, előnyösen izopropilmirisztátban, izopropilpalmitátban, semleges olajban, olaj sav-e tilészterben, olívaolajban, földimogyoróolajban, szezámolajban és egyéb szokásos növényi olajban, illetve keverékeikben szuszpendáljuk. Az alkalmazott szerves észter mennyisége 0,1—2 mg dihidroergotaminsó és 1 000—7 000 nemzetközi egység heparinsó keverékére számítva 0,3—10 ml lehet. Előnyösen 0,5 mg dihidroergotamin-metánszulfonát és 5 000 nemzetközi egység heparin-nátrium keverékét 1 ml izopropilmirisztátban szuszpendáljuk. A szuszpenzió előállítását célszerűen szobahőmérsékleten (15—25 °C) keverés közben végezzük. A c) pontban megadott eljárásváltozatot a következő módon hajthatjuk végre: A dihidroergotamin sóját vízben feloldjuk. Az eljárás egyik végrehajtási változata szerint a kapott oldatot ismert módon fagyasztva szárítjuk, és így a dihidroergotamin sójának fagyasztva szárított rétegét kapjuk, amire ugyanabban a berendezésben a heparin sójának vizes oldatát fagyasztva szárítjuk, és így az előző rétegre rakódott új réteg keletkezik. Ezt az eljárást tetszés szerint ismételhetjük, és így többrétegű rendszert kapunk. Egy másik változat szerint a dihidroergotamin sójának vizes oldatát és a heparin sójának vizes oldatát összekeverjük és fagyasztva szárítjuk, amikor is mindkét hatóanyag homogén, fagyasztva szárított keverékét kapjuk. Injekciós oldatok előállításánál a fagyasztva szárítás előtt az egyes oldatokhoz, illetve a keverékhez szokásos segédanyagot, például a vérizotónia pH-érték beállításához nátriumkloridot és/vagy nátriumfoszfátot, valamint polivinilpirrolidont kell hozzáadni. A találmány szerint előállított új gyógyszerkészítménynek rendkívül kedvező, szinergetikus trombózisellenes hatása van. A készítmény előnyösen operáció utáni trombózisok megelőzésére használható. A találmány szerint előállított készítmény kedvező, trombózisellenes hatását elsőroban a J12s-fibrinogén-vizsgálattal állapítottuk meg. A vizsgálat alapélve a J12 s-fibrinogén sugárzásának belső regisztrálása, amely a lábvénák trombózisos szöveteiben szelektíven feldúsul [K. H. Frey és munkatársai, Med. Kiin. 70, (1975) 1553-1558, elsősorban 1555. oldal]. A dihidroergotamin vízoldható sója és a heparin vízoldhatő sója keverékének szinergetikus hatását az egyes komponensek hatásával összehasonlítva műtét utáni trombózis megelőzésében kifejtett hatás alapján vizsgáltuk, és 0,5 mg dihidroergotamin-metánszulfonátot (DHE), valamint 5000 NE heparin-nátriumsót használtunk. A kísérleti alanyok az operáció alatt legalább másfél óra hosszat altatott és legalább 7 napi kórházi ápolásra szoruló betegek voltak. Olyan betegeket, akik a vérkoagulációt befolyásoló, más gyógyszert kaptak, szív- és koszorúér-elégtelenségben és lábbántalmakban szenvedtek, továbbá akiknél a DHE és a heparin ellenjavallt volt, a vizsgálatokból kizártunk. A betegeket a gyógyszeres kezelés alapján a következő négy csoportba osztottuk: (1) 5000 NE heparin-nátriumsó + 0,5 mg DHE•metánszulfonát, naponta kétszer, szubkután — 256 személy, (2) 5000 NE heparin-nátriumsó, naponta kétszer, szubkután — 254 személy, (3) 0,5 mg DHE-metánszulfonát, naponta kétszer, szubkután — 258 személy, (4) kezeletlen kontrollcsoport - 227 személy. A profllaktikus kezelést az operáció előtt kezdtük meg, és 7 napig 12 órás időközökben végeztük. Az (1) csoportból 100 személy DHE-metánszulfonátot és heparin-nátriumsót együtt tartalmazó galenikus készítményt kapott, a többi heparin-nátriumsót, majd DHE-metánszulfonátot kapott azonos tűn keresztül. Az operáció utáni mélyvénás trombózis előfordulását a J12 5-fibrinogén feldúsulás vizsgálata alapján K. H. Frey és munkatársai [Med. Kiin. 70, 1553 (1975)] és V. V. Kakkar [Arch. Surg. 104, 152 (1972)] módszerével végeztük. Az operáció után közvetlenül a betegek 100 pCi J12 s-jelzett fibrinogént kaptak a pajzsmirigyet gátló szerrel együtt (0,4 g hexametildiaminoizopropanol-dijodid 20%-os oldata, 0,236 g jódot tartalmaz). A gátló szer beadását a 3. és 5. napon megismételtük. A mérést a jelzett fibrinogén beadása után 3-12 órával kezdtük meg. A radioaktivitás mérését mindegyik lábon 9 ponton végeztük hordozható mérőkészülékkel (isotope localization monitor-235, Pitman Ltd., Weybridge, Nagy-Britannia), mint a szív fölött mért radioaktivitás százalékát. A vénarendszer kiürítéséhez a mérés előtt a lábakat 30°-kai felemeltük. A mérést az operáció utáni 7. napig naponta végeztük. Mélyvénás trombózist állapítottunk meg, ha a mért radioaktivitás legalább 20%-kal különbözött ugyanazon a lábon a legközelebbi mérőhelyhez képest vagy a másik láb azonos helyéhez képest, & ha ez a különbség legalább 24 óra hosszat fennállt vagy növekedett. Az eredményeket a következő táblázatban adjuk meg: Kezelt Tromszemélyek bózis száma % (1) Heparin-nátriumsó + DHE-metánszulfonát 256 22 8,6 (2) Heparin-nátriumsó 254 40 15,7 (3) DHE-metánszulfonát 258 35 13,6 (4) Kontroll 227 82 36,1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
