178087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-szeko-osztrán-3,5,17-trion származékok előállítására
3 178087 4 francia szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel. Az I általános képletű vegyületeket, ahol K, K’, Rj és Rj jelentése a fenti, egy a 16-helyzetű kettőskötés telítésére alkalmas hidrogénező reagenssel reagáltatva, majd a kapott termékeket egy, a 174ielyzetü oxo-csoportot redukálni képes redukálószerrel reagáltatva, és a kapott vegyületeket egy savas hidrojizáló-szerrel reagáltatva IV általános képletű vegyületeket kapunk, melyeket egy bázikus reagenssel reagáltatva a megfelelő ismert, V általános képletű szteroid vegyületekhez jutunk. Az előbb említett átalakításhoz előnyösen olyan I általános képletű vegyületet használunk, amelyben Rj metil-csoportot jelent. így például használhatjuk kiindulási anyagként a 16-etilidén-4,5 -szeko-ösztrán-3,5,17-trion-3,5-bisz-etilénketált, amikor is 16-béta-etil-17béta4üdroxi-ösztra-4-én-3-on-t kapunk végtermékként. A 16-helyzetű kettőskötés telítésére alkalmas hidrogénezőszerként célszerűen hidrogént használunk palládium jelenlétében. A keto-csoport redukcióját előnyösen nátrium-bórhidriddel vagy lítium-alümínium-hidriddel hajtjuk végre. Savas hidrolizálószerként előnyösen sósavat, kénsavat, ecetsavat, citromsavat vagy p-toluolszulfonsavat használunk. Az A gyűrű ciklizálásához bázikus reagensként egy alkáli-alkoholátot, így nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, nátrium- vagy kálium-terc-butilátot, kálium-terc-amilátot, vagy egy alkálifém-bázist, így például nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot használunk. Az V általános képletű vegyületek ismertek. Általában előállíthatok például F. A. KINGL és munkatársai módszerével (STEROIDS 1959, 595. és azt követő oldalak) vagy HIRAGA és munkatársai módszerével (3 856 829 számú USA szabadalmi leírás). Az V általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. így például a 16béta-etil-l 7-béta-hidroxi-ösztra-4-én-3-on antiandrogén hatással rendelkezik, és alkalmas a prosztata adenómájának kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek új vegyületek, és előállítási eljárásuk sem kézenfekvő. Különösen eredeti a IIA vagy IIb általános képletű vegyület átalakítása I általános képletű vegyületekké, minthogy ilyen kémiai átalakítás nem ismeretes a technika állásából. A találmány szerinti eljárásnak és az általa előállítható vegyületeknek komoly jelentősége van ipari szempontból. Nevezetesen lehetővé teszik az V általános képletű vegyületek öt lépésben való előállítását a III általános képletű vegyületekből kiindulva. Az eljárás egyszerű és könnyen végrehajtható ipari méretben. A III általános képletű vegyületek előállítása totálszintézissel egyszerű, és ezek előállítása most már ipari méretben folyik. E vegyületek ugyanis igen sok 19-nor-szteroid szintézisének közbenső termékei. A 19-nor-szteroidokat világszerte nagy mennyiségben hozzák forgalomba. A találmány szerinti eljárás és annak termékei lehetővé teszik továbbá az V általános képletű vegyületek egyszerű módon való előállítását ipari méretben is. E vegyületeket eddig hosszadalmas és iparilag nehezen keresztülvihető kilenc lépéses eljárással állították elő. Kiindulási vegyületként például ösztront használtak. Ez utóbbi eljárás ismertetése az alábbi szakirodalmi forrásokban található: Z. Physiol Chem. 1932, 208, 127, J. Chem Soc. 1938 1997, valamint a 4957 M számú francia és a 3 856 829 számú USA szabadalmi leírás. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 16-Etilidén-4,5 -szeko-ösztrán-3,5,17-trion-3,5 -bisz-etilénketál A lépés 16/3-Etoxalil-3,5,17 ,-trioxo-4,5 -szeko-ösztrán-3,5-bisz-etilénketál Az 1 490 590 számú francia szabadalmi leírás szerinti módon előállított 4,5 -szeko- ösztrán- 3,5,17 - -trion-3,5-bisz-etilénketál 200 g-ját feloldjuk 600 ml dimetilformamidban. Az oldathoz —10°C±2°C hőmérsékleten hozzáadunk 66 g nátrium-metilátot, majd 0°C±2°C hőmérsékleten 160 ml etiloxalátot. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük 0 °C és 5 6C közötti hőmérsékleten, azután 100 ml ecetsavat adunk hozzá. Az így kapott oldatban az edény falának kapaigatásával indítjuk meg a kristályosítást víz és jég 50 :50 arányú keverékében. A szilárd anyagot vákuumszűrŐn kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Ekkor 242,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely mintegy 100°C-on olvad. Ezt a vegyületet közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. B lépés 16-Etilidén-4,5-szeko-ösztrán-3,5,17--trion-3,5-bisz-etüénketál Az A lépésben előállított vegyület 242,5 g-ját nitrogénáramban, keverés közben, 20 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 243 ml vízmentes metanolhoz. Az így kapott szuszpenzióhoz 121 g káliumkarbonátot adunk. A szuszpenziót 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd — 5 °C ± 2 °C hőmérsékleten 121 ml acetaldehidet adunk hozzá. Ezután a szuszpenziót további 2 órán át keverjük 0°C-on, majd 20°C-ra hagyjuk felmelegedni és 16 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. 182 g monokáliumfoszfát és 730 ml 50:50 arányú víz■jég-rendszer keverékében az edény kapargatásával indítjuk meg a kristálykiválást. A kivált szilárd anyagot vákuumszűrŐn kiszűrjük, és vízzel mossuk. A kapott terméket 1200 ml metilénkloridban oldjuk. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, vákuumszűrőn szűrjük és metilénkloriddal átöblítjük a szűrőn maradt anyagot. A metilénkloridos oldathoz 20 °C ± 2 °C-on keverés közben 30 perc alatt hozzáadunk 242 g timföldhidrátot. A keverést még egy órán át folytatjuk, azután a szilárd anyagot 5 0 5 ÍO 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
