178087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-szeko-osztrán-3,5,17-trion származékok előállítására
5 178087 6 vákuumszűrőn kiszűrjük és 240 ml metilénkloriddal átöblítjük. A szerves oldószeres oldatot 240 ml térfogat eléréséig betöményíljük. Ezután keverés és visszafolyató hűtő alatt való melegítés közben 1200 ml izopropilétert adunk hozzá. Ekkor az 5 anyag teljes mértékben feloldódik. A kapott oldatot 600 ml térfogat eléréséig betöményítjük. A kapott szuszpenziót -10°C-ra hűtjük le, és ezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután a csapadékot vákuumszűrőn kiszűrjük és 120 ml izopropil-10 éterrel átöblítjük. A kapott nyers terméket megszárítjuk. Ekkor 156,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 131 °C-on olvad. 2. példa 15 16-béta-etil-17béta-hidroxi-ösztr-4-én-3-on előállítása az 1. példa szerinti termékből A lépés 20 16béta-etil-l 7béta-hidroxi-4,5-szeko-ösztrán-3,5-dion a) A 16-helyzetű kettőskötés hidrogénezése Egy reakcióedénybe betöltünk 400 ml metanolt 25 és az 1. példa szerinti termék 50g-ját, majd hozzáadunk 0,4 ml piridint és 1,250 g aktív szenet, amely 10% palládiumot tartalmaz. A reakdóelegyen hidrogént vezetünk át. 1700 ml hidrogén felvétele után a szilárd anyag teljesen feloldódik. A 30 hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyet még 2 órán át keverjük. Ezután a katalizátort vákuumszűrőn kiszűrjük, metanollal átöblíljük, és a metanolos fázisokat egyesijük. 35 b) A keto-csoport redukciója Az a) bekezdés szerint előállított metanolos oldat 500 rxü-éhez hozzáadunk 50 ml vizet és 15 ml nátriumhidroxidot. Ezután a reakcióelegyhez egy óra alatt hozzáadunk 2,45 g nátriumbórhidridet, és 40 az oldatot 15-20 órán át keverjük. A reakcióelegyet ekkor 250 ml térfogat eléréséig bepároljuk, majd 20 °C-on, keverés közben fokozatosan hozzáadunk 5 ml ecetsavat. Ezután a keverést még 15 percig folytatjuk 20 °C-on. Ekkor az oldatot 45 lassan hozzáönljük víz és jég 2500 ml térfogatú 50 :50 arányú keverékéhez, és a rendszert 30 percig keverjük. Ezután a kivált szilárd anyagot vákuumszűrőn kiszűrjük, vízzel mossuk és vákummal leszívatjuk. 107,5 g terméket kapunk, amelyet50 közvetlenül felhasználunk a következő műveletben. c) A ketál hidrolízise Egy 150 ml ecetsavat és 93 ml ionmentesrtett vizet tartalmazó oldatba betöltjük a b) bekezdés 55 szerinti termék 102,5 g-ját. A kapott szuszpenziót 2 órán át keverjük 40 °C hőmérsékleten. Ezután 20 °C-ra hűtjük le, és 1000 ml 50:50 arányú víz-j ég-keverékbe öntjük. A kapott szuszpenziót 30 percig keverjük, azután a csapadékot vákuumszűrőn kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 34,4 g nyers terméket kapunk, amelyet toluolból átkristályosítunk. Ekkor 29,34 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 113°C-on olvad. B lépés 16béta-etil-17béta-hidroxi-ösztra-4-én-3-on Az A lépés szerinti termék 25 g-ját összekeverjük 250 ml metanollal. A kapott szuszpenzióhoz 50 °C-on keverés közben hozzáadunk 9,4 ml 400 g/liter koncentrációjú nátriumhidroxid-oldatot. Ezután a reakcióelegyet 30 percig tartjuk 50 °C-on, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 79 ml víz és 5,8 ml 110%-os ecetsav keverékét. A szuszpenziót 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le és 30 percig keverjük. Ezután a kivált csapadékot vákuumszűrőn kiszűrjük, metanollal, majd vízzel mossuk és megszáríljuk. 21,4 g nyers terméket kapunk. Ezt etilacetátból átkristályosítjuk. Ekkor 19,80 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 152 -153 °C-on olvad. Szabadalmi igénypontok; 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése 1-3 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkil-csoport, K és K’ azonos vagy eltérő lehet és ketál alakban védett oxo-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy IIA általános képletű vegyületet, ahol R1( K és K’ jelentése a fenti és alkil jelentése 1—8 szénatomos alkil-csoport, vagy egy IIB általános képletű alkálifém-enolátot, ahol Ri, K, K’ és alkil jelentése a fenti, és M jelentése alkálifématom, egy bázis jelenlétében egy R2 CHO általános képletű aldehiddel, ahol R2 jelentése a fenti, reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan IIA vagy IIB általános képletű vegyületet használunk, ahol Rí jelentése metil-csoport. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reagensként olyan R2CHO általános képletű aldehidet használunk, ahol R2 jelentése metil-csoport. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan IIA vagy IIb általános képletű vegyületet használunk, ahol K és K’ etilénketál-csoportot jelent. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, 16-etilidén-4,5-szeko-ösztrán-3,5,17-trion-3,5-bisz-(etilénketál) előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyidéiként 160-etoxalil-3,5,17-trioxo-4,5-szeko-ösztrán-3,5 -bisz-etilén-ketált használunk. 2 lap képletekkel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója " 824521 - Zrínyi Nyomda, Budapest 3
