178052. lajstromszámú szabadalom • Fermentációs eljárás egy új antibiotikum, a tienamicin előállítására
13 178052 14 A találmány szerinti antibiotikumot felhasználhatjuk bármely gyógyászati készítményben . mint egyedüli hatóanyagot, vagy kombinálhatjuk egy vagy több más antibiotikummal, vagy egyéb gyógyászati szempontból hatásos anyaggal. Így például valamely aminociklitol antibiotikumot, mint a gentamiciní együtt adagolhatjuk a találmány szerinti antibiotikummal, hogy minimálisra csökkentsük valamely rezisztens organizmus fennmaradását.. De kombinálhatjuk diphenoxilat-tal és atropinnal, és az együttes adag a gastroenteritis gyógyítására alkalmas. Az antibiotikumot alkalmazhatjuk kapszula, tabletta, por, folyékony oldat, szuszpenzió vagy elixir alakjában. Adagolása történhet orálisan, topikusan, intravénásán vagy intramuszkulárisan. Az orális adagolásra készített tabletta vagy kapszula lehet egységnyi dózis, és tartalmazhatja a szokásos segédanyagokat, például kötőanyagokat, így szirupot, akáciát, zselatint, szorbitot, tragantot vagy polivinil-pirrolidint, töltőanyagokat, mint laktózt, cukrot, kukorica-keményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot, vagy glicint, csúsztatószereket, mint magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt, szilícium-dioxidot, diszpergálószereket, mint burgonya-keményítőt, vagy alkalmas nedvesítőszereket, mint lauril-szulfonsav-nátriumsót. A tablettákat az irodalomból ismert módon bevonatta] látjuk el. Az orális folyékony készítményeket vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok, elixírek és így tovább, vagy olyan száraz termék formájában hozhatjuk forgalomba, melyeket használat előtt vízzel vagy alkalmas oldószerrel elegyítünk. Ezek a folyékony készítmények szokásos adalékanyagokat, például szuszpendálószereket, például szorbit szirupot, metil-cellulózt, alumínium-sztearát-gélt vagy hidrogénezett ehető zsírokat, emulgálószereket, például ledtint, szorbitán-monooleátot vagy akáciát, vízmentes oldószereket, mint például étolajakat, például mandula-olajat, frakcionálí kókuszdió-olajat, olajos észtereket, propilén-glikolt vagy etilalkoholt, konzerválószereket, például metü- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot, vagy szorbinsavaí tartalmazhatnak. A kúpok a szokásos kúp-alapanyagot, például kakaóvajat vagy más gliceridet tartalmazhatnak. Az injekciós készítményeket vagy ampullában egység-dózis formájában vagy konzerválószerekkel kísért multi-dózisos formában tartjuk. A készítmények szuszpenzió, oldat, olajos vagy vizes emulzió formájában fordulnak elő és segédanyagként szuszpendálószereket, stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket tartalmazhatnak. A hatóanyagot por formájában is kiszerelhetjük, melyet használat előtt megfelelő oldószerrel, például steril, baktérium-mentes vízzel oldunk. A készítményeket por, folyékony spray, inhaláló szer, cukorka vagy torok-öblítő formájában is előállíthatjuk, és ily módon lehetővé válik a készítményeknek az orr, a torok vagy a légcső útján történő adszorpciója. A szem vagy a fül megbetegedéseinek gyógyítását például kapszula, folyékony vagy félig-szilárd készítmény, vagy csöpp, segítségével éljük el. A helyi alkalmazásnál hidrofób vagy hidrofil formában, mint például kenőcsök, krémek, emulziók, öblögetők vagy porok formájában használjuk a készítményeket. A hordozóanyagon kívül a készítmények még olyan segédanyagokat is tartalmazhatnak, mint például stabilizál ókat, kötőanyagokat, aníioxidánsokat, konzerválószereket, kenőanyagot, szuszpendálószereket, viszkozitást-növelő szereket, vagy ízesítő anyagokat és igy tovább. Az állatgyógyászatban, így például a csirke, tehén, sertés vagy juh kezelésénél a készítményt emlőn belüli készítményként tartós hatású vagy gyorsan felszabaduló formában készítjük ki. Az adagolandó dózis nagy mértékben a kezelt állat kondíciójától, a gazdaállat súlyától és a fertőzés jellegétől, valamint az adagolás módjától és gyakoriságától függ. Az általános fertőzéseknél előnyösebb a parenterális út, a bélfertőzéseknél inkább az orális utat választjuk. Humángyógyászatban a baktériumos fertőzések kezelésénél a találmány szerinti vegyületet az antibiotikumok adagolásánál szokásos módon orálisan vágj' parenterálisan adagoljuk 2-600 mg/kg/nap, előnyösen 5-100 mg/kg/nap mennyiségben, előnyösen megosztva, vagyis naponta háromszor vagy négyszer. A hatóanyag adagolása fiziológiailag elfogadható hordozó- vagy segédanyaggal együtt 25, 250, 500 vagy 1000mg-os dózis-egységekben történhet. A dózis-egységek lehetnek folyékony készítmények, például oldatok vagy szuszpenziók, vagy szilárd készítmények, például tabletták vagy kapszulák. Természetes azonban, hogy az optimális dózis minden esetben a kezelendő fertőzés komolyságától és jellegétől függ, és hogy gyermekgyógyászati célokra kisebbek az adagok, ezek a módosítások a gyakorló orvos számára magától értetődőek. Az antibiotikumot tartalmazó fermentlevek,., melyeket a találmány szerint állítunk elő, ml-cnként körülbelül 50-400 egységnyi aktivitást mutatnak lemez-diffúziós módszerrel mérve, ha Staphylococcus aureus ATCC 6358P törzset használunk. A mg-onként legalább 2 egységnyi aktivitású antibio tikumkészítményeket többfajta módon tisztíthatjuk és regenerálhatjuk. Az egyik ilyen eljárás például abból áll, hogy a tienamicint erős kationcserélő gyantán adszorbeáltatjuk. Ilyen gyanták például a sztirol-divinil-benzol alapú szulfonát-típusú gyanták, például a nátrium-ion-ciklusban levő polisztirol-divinilbenzol-szulfonsav-gyanta (Dowex 50 x 2, gyártja a Dow Chemical Co., Midland, Michigan). Az erős kationcserélő gyanták más képviselői, például a következők (mind polisztirol-divinilbenzol-polimerek): Dowex 50 x 4, Dowex 50 x 8, (gyárija a Dow Chemical Co., Midland, Michigan), Amberlite IR120 (gyártja a Rohm and Haas Co., Philadephia. Pennsylvania), Duolite C25D (gyártja a Chemical Process Co., Redwood City, California), Permutit Q (gyártja Permutit Co., Birmingham, New Jersey). Ionac C—249 (gyártja Ionac Chemical Co., Birmingham, New Jersey) és Amberlite 200. A tienamicin tisztítását a következő módon is elvégezhetjük: poliakrilamid-gélen gélszflrést végzünk, a szűrő pórusmérete kizárja az 1800-nál nagyobb molekulasúlyú molekulákat. Előnyösen Bio-Gél P—2-t használunk (gyártja a Bio-Rad, Richmond, California, poliakrilamid). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
