178040. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-aza-proszaglandin származékok előállítására
15 178040 16 til-2-oxo-3,3-dimetil-n-heptil-foszfonát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az átlátszó oldatba 5,38 g (0,02 mól) DL-w-karbetoxi-l-hexil-5-karboxaldehid-2-pirrolidinon 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet 4 órán át 30 C-on keveijük. A reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot metilénkloridban felvesszük. Az elegyet 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott ketont Merck-gyártmányú, F-254 jelzésű szilikagél-lemezen kromatografáljuk, eluálószerként 20 : 80 arányú aceton : metilénklorid elegyet használunk. Az Rf = 0,77 értékű terméket elkülönítjük. Sárga olaj formájában 3,9 g (54%), vékonyrétegkromatográfiásan egységes DL-co-karbetoxi-l-hexil- 5-(4’,4’-dimetil-3’-oxo-l !-okten-(E)-il)-2-pirrolidinont kapunk. Infravörös spektrum sávjai: 1735 (észter-CO). 1695 (15-amid-CO), !s30 (OQcnT1. NMR-spektrum vonalai (CD€13 ): 6 = 0,9 (butil-CHa), 1,0 (/CH3/2-C-), 4,0 (-COOCHj), 6.5 (CH=CH) ppm. C. művelet: DL-8-aza-11 -dezoxi-16,1 6-dimetil-PGEj - -etilészter előállítása 0,293 g (0,001 mol) DL-co-karbetoxi-1 -hexil-5- -(4’,4’-dimetil-3’-oxo- 1 ’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon 10 ml vízmentes dimetoxietánnal készített, 0 °C-os oldatába nitrogén-atmoszférában, kis részletekben 0,070 g nátrium-bórhidridet adagolunk. A reakcióelegyet 4 órán át 3-5 0C-on keverjük, majd 10 ml vizet és ezután 20 ml 2%-os vizes borkősav-oldatot adunk hozzá. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk, és a dimetoxietán nyomait többszöri vizes mosással eltávolítjuk. A metilénkloridos oldatot szárítjuk és bepároljuk. Halványsárga, vékonyrétegkromatográfiásan egységes folyadék formájában 0,200 g (67%) DL-8-aza-11 -dezoxi-16,16-dimetil-PGE t -etil észtert kapunk, Rf = 0,50. Infravörös spektrum sávjai (film): 3420 (OH), 1735 (észter-CO), 1670 (amid-CO és C=C)cm"1. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 6=0,9 (butil-CH3), 4,1 (CH2-OCO), 5,6 (CH=CH) ppm. 8. példa DL-aj-Karboxi-l-hexil-5-(4’,4’-dimetil-3 ’-hidroxi-r-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon (vagy DL-8-aza-l l-dezoxi-16,16-dimetil-PGEi) előállítása 0,147 g DL-cc-karbetoxi-l-hexil-5-(4’,4’-dimetil-3’-hidroxi-l’-okten- (E)-il)-2-pirrolidinon 10 ml metanollal készített oldatába 0 °C-on 5 ml 0,5 n vizes nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 20 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet metilénkloriddal mossuk, a vizes fázist 5 ml In vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Színtelen gél formájában 0,100 g (75%) DL-8-aza-l l-dezoxi-lóJó-dimetil-PGE^t kapunk, Rf = 0,20. A termék vékonyrétegkromatográfiásan egységes. Infravörös spektrum sávjai (film): 3340 (OH) 2000-3500 (COOH), 1710 (COOH). 1660 (CO és C - C ) cm-1. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 6=0,9 (butú-CH3), 5,7 (CH=CH), 6,95 (OH és COOH) ppm. 9. példa DL-l-(6’-Karbetoxi-6 ’-me til-hexil)- 5 -(3 ’-hidroxi- ! ’-okten(E)-il)-2-pirrolidinon (vagy DL-2-metil-8-aza-ll-dezoxi-PGE ! -etilészter) előállítása A. lépés-DL-1 -(6 ’-Karbetoxi-6 ’-me til-hexil )-5-(2’-tetrahiáropiranil-oximetil)-2-pirrolidinon előállítása 10 g (0,05 mól) 5-(2-tetrahidropiraniloximeii!>2- -pirrolidmon, 2 g (körülbelül 0,05 mól) nátr.umamid és 200 ml vízmentes toluol elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldathoz 13 g etil-7-bróm-2-metil-heptanoát 25 ml vízmentes toluollal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet dekantáljuk, és a szerves fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk. A vizes fázist 50 ml metilénkloriddal extraháljuk, és az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk. A toluolos és a metilénkloridos oldatokat egyesítjük, szárítjuk, és bepároljuk. Olajos termék formájában 15 g (81%) DL-l-(6’-karbetoxi-6’-metil-hexil)-5-(2’-tetrahidropiraniloxi- metil)-2-pirrolidinont kapunk, Rf = 0,50. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 6 = 1,1 (CH3CH), 1,3 (CH3-CH20), 4,15 (CH20), 4,6 (O-CH-O) ppm. A fenti eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket a megfelelő kündulási anyagokból: DI^l-(6’-Karbetoxi-2’-metil-hexil)-5-(2’-tetrahidropiraniloxi-metil)-2-pirrolidinon, Rf = 0,58. Infravörös spektrum sávjai (CHC13): 1720 (észter CO), 1665 (amid CO)cm-1. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 6=0,9 (CH3), 1.25 (CH3CH2), 1,3-2,1 (CH2-CH, 19P), 3-4 (CH2-OCH, 17P), 4,15 (CH20), 4,65 (CH-O) ppm. • D L-l <6’-Karbetoxi-3 ’-metil-hexil)-5<2’-tetrahidropiraniloxi-metil)-2-pirrolidinon, Rf = 0,5. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 6=0,9 (CH3), 1.25 (CH3CH2), 4,15 (CH20-CO), 4,6 (CH-O) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
