178040. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-aza-proszaglandin származékok előállítására
17 178040 18 B. lépés: DL-1 -(6 ’-Karbetoxi-6 ’-metil-hexil)-5-hidroxi-metÜ-2-pirrolidinon előállítása 12,3 g (0,033 mól) DL-l-(6’-karbetoxi-6’-metil-hexil)-5-(2’-tetrahidropiraniloxi-metfl)- 2-pirrolidinon 50 ml etanollal és 50 ml 1 n -ize1' savoldattal készített oldatát 12 órán át szobahőmérsékleten keveq'ük. A reakcióelegyet vákuumban térfogatának felére bepároljuk, majd a koncentrátumot metilén- Moiiddal extraháljuk. Az extraktumot desztillált .vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 7,5 g (79%) halványsárga, olajos DL-l-(6’-karbetoxi-6’-metil-hexil)-5-hidroximetil-2-pirrolidinont kapunk, Rf = 0,25. Infravörös spektrum sávjai (film): 3400 (OH), 1730 (észter CO), 1670 (amid CO)cm-1. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 5 = 1,1 (CH3-CH2) 1,2 (CH3-CH-), 2,25 (OH), 4,1 (-CH2—O-CO) ppm. A fenti eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból: DL-1 -(6 ’-Karbetoxi-2-metil-hexíl)-5-hidroximetiI-2- -pirrolidinon, Rf = 0,25. Infravörös spektrum sávjai (film): 3400 (OH), 1730 (észter CO), 1670 (amid CO) cm“1. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 5=0,9 (CH3), 1.25 (CH3CH), 2,25 (OH), 4,15 (CH2-0-CO) ppm. D L-1 -( 6 ’-Karbetoxi-3 ’-metil-hexil)-5-hidroxime til-2-pirrolidinon, hozam: 70%, Rf = 0,24. Infravörös spektrum sávjai (film): 3400 cm-1 (OH). NMR-spektrum vonalai (CDC13): 5=0,9 (CH3), 1.25 (CH3CH2), 2,25 (OH), 4,15 (CH2-0-CO) ppm. C. lépés: DL-1 -(6 ’-Karbetoxi-6 ’-me til-hexil)-5-formil-2-pirrolidinon előállítása 5,7 g (0,02 mól) DL-l-(6’-karbetoxi-6’-metü-hexil)- 5-hidroximetÜ-2-pirrolidinon, 12,4 g diciklohexil-karbodiimid, 60 ml vízmentes dimetilszulfoxíd és 120 ml vízmentes benzol ele|yébe keverés közben, nitrogén-atmoszférában, 0 C-on 1,06 ml diklórecetsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez 0 °C-on, kis részletekben 4,4 g oxálsavat adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd szűrjük. A kivált csapadékot benzollal mossuk, és a szűrletet 300 ml kloroformmal hígítjuk. A kapott oldatot telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd több részletben desztillált vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 50 ml éterben felvesszük, a kapott oldatot 10 percig állni hagyjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ez utóbbi műveletsort háromszor megismételjük, és így eltávolítjuk az éterben csak kis mértékben oldható csapadékot. 5 g DL-l-(6’-karbetoxi-6’-metil-hexil)-5-formil-2-pinoEdinont kapunk, Rf = 0,34. Infravörös spektrum sávja (fűm): 3300 (gyenge sáv, endos OÍ$, 1735 (észter CO), 1690 (amid és aldehid CO) cm"1. 1 NMR-spektrum vonalai (CDC13): 5 = 1,1 (CH3-CH), 1,2 (CH3-CH2), 4,15 (CH20-CQ), 9,6 (CHO) ppm. A fenti eljárással álltjuk elő a megfelelő kiindu- 5 lási anyagokból a következő vegyületeket: DL-1 -(6’-Karbetoxi-2’-metil-hexil)-5-formil-2- pirrolidinon, Rf = 0,35. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 5=0,9 (CH3), 1.25 (CH3CH2), 4,15 (CH20-CO), 0,6 (CHO) 10 ppm. DL-l-(6’-Karbetoxi-3’-metil-hexil)-5-formil-2-pirrolidinon, Rf = 0,35, hozam: 70%. Infravörös spektrum sávjai (CHC13): 3300 (gyenge sáv, enolos OH), 1730 (észter CO), 1670 (amid 15 és aldehid CO)cm-1. NMR-spektrum vonalai (CDCI3): 5=0,9 (CH3), 1.25 (CH3CH2), 4,15 (CH20-CO), 9,6 (CHO) ppm. 20 D. lépés: DL-l-(6’-Karbetoxi-6’-metil-hexil)-5-(3’-oxo-1 ’-okten(E)-il)-2-pirrolidinon előállítása 25 2,83 g (0,01 mól) DL-l-(6’-karbetoxi-6’-metil-hexil)-5-formil-2-pirrolidinon, 3,54 g trifenilfoszforanilidén-2-heptanon, 60 ml vízmentes dioxán és 120 ml vízmentes benzol elegyét 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vá- 30 kuumban betöményítjük, és az olajos maradékot 20 ml éterben felvesszük. Az oldatot szűrjük, az oldószert lepároljuk a szűrletből, és a maradékot szilikagél-lemezen kromatografáljuk. 63%-os hozammal halványsárga, olajos termék formájában 35 DL-1 -(6’-karbetoxi-6’-metü4iexil)-5-(3 ’-oxo-1 ’-oícten(E)-il)-2-pirrolidmont kapunk, Rf = 0,75. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 5=0,9 (CH3), 1,1 (CH3CH), 1,2 (CH3CH20), 4,1 (CH20), körülbelül 5,9-6,7 (CH=CH) ppm. 40 A fenti eljárással állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból a következő vegyületeket: DL-l-(6’-Karbetoxi-2’-metil-hexil)-5-(3’- oxo-1’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon, Rf = 0,78. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 5 =0,9 (CH3, « 6P), 1,75 (CH3, észter), 4,15 (CH20), 5,8-6,5 (CH=CH) ppm. DL-l-(6’-Karbetoxi-3’-metil-hexil)-5-(3’-oxo-l’-okten-(E)-Íl)-2-pirrolidinon, Rf = 0,77. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 5=0,9 (CH3, 50 6P), 1,25 (CHjCHí), 4,15 (CH20), 6-6,5 (CH=CH) ppm. E. lépés: DL-2-Metü-8-aza*l 1-dezoxi-PGE, -etilészter 55 előállítása 0,379 g (0,001 mól) DL-H6’-karbetoxi-6’-metil- 4iexil)-5-{3 ’-oxo-1 ’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon 10 ml vízmentes dimetoxietánnal készített oldatát S0 0 °C-ra hűtjük, és az oldathoz kis részletekben * 0,090 g nátriumborhidrídet adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 3 °C-on tartjuk, majd 5 ml vizet és ezután 5 ml 2%-os vizes borkősav-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet metilénkloriddal extrahál,5 juk, az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-ol-9
