178040. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-aza-proszaglandin származékok előállítására
13 178040 14 0,050 g, előzetesen hexánnal mosott nátriumhidrid 10 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához 0,169 g (körülbelül 0,0005 mól) DL-cj-karboxi-l-hexil-5-(3’-hidroxi-r-okten- (E)-il)-2-pirrolidinon 20 ml vízmentes éterrel készített oldatát 5 adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az elegyhez 0 °C-on 1 ml metiljodid 5 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk. A reakcióeieu. et 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml étert adunk hozzá, telített, vizes nátrium- 10 -hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 0,040 g DL-8-aza-ll-dezoxi-15- -O-metil-PGE!-metil-észtert kapunk halványsárga olaj formájában, Rf = 0,66. Infravörös spektrum sávjai (CHC13): 1730 (észter-CO) és 1675 (amid-CO) cm"1, hidroxil-sáv nem észlelhető. 7példa DL-co-Karbetoxi-1 -hexil-5-(4’,4 ’-dime til-3 ’-hidroxi-1 ’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon (vagy DL-8-aza-11 -dezoxi-16,16-dimetil-PGEn-etilészter) előállítása A. művelet: Dimetil-2-oxo-3,3-dime til-n-heptil-foszfonát előállítása mossuk, szárítjuk, betöményítjük, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Színtelen folyadék formájában 49,7 g (64%) 2,2-dimetfl-hexánkarbonsavat kapunk. Infravörös spektrum sávjai (film): 2500-3500 (OH), 1700 (CO), 1375 (CH3)cm"1. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 5=0,9 (CH3PH2), 1,1 (CH3C), 1 1,7 (CH2), 11,5 (OH) ppm. (b) lépés: Etil-2,2-dimetíl-hexanoát előállítása 20,16 g (0,14 mól) 2,2-dimetil-hexánkarbonsav, 15 90 ml abszolút etanol, 40 ml vízmentes benzol és 0,5 ml tömény kénsav elegyét 72 órán át Dean-Stark vízelválasztó feltét alkalmazásával visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot metilénkloridban fel- 20 vesszük. A kapott oldatot telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Halványsárga folyadék formájában 17,8 g (74%) etil-2,2-dimetil-hexanoátot kapunk, a termék vékony- 25 rétegkromatogiáfiásan egységes. Infravörös spektrum sávjai (film): 1730 (észter-CO-), 1375 (CH3) cm-1. (c) lépés : 30 Dimetil-2-oxo-3,3-dimetil-n-heptil-foszfonát előállítása (a) lépés: 2,2-Dimetil-hexánkarbonsav előállítása Adagoló tölcsérrel, kalciumkloridos csővel felszerelt visszafolyató hűtővel, alacsony hőmérsékleteket észlelő hőmérővel és mechanikai keverővei felszerelt, háromnyakú gömblombikba 650 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 101 g (1 mól), előzetesen 48 órán át kalciumhidrid fölött szárított diizopropilamint mérünk be. A keverést megindítjuk, és az elegyet —20 °C-ra hűtjük. Az elegybe nitrogén-atmoszférában, 1 óra alatt 400 ml 16%-os hexános butillítium-oldatot (= 1 mól butillítium) csepegtetünk. A reaktíóelegyhez ezután —10 °C és -12 °C közötti hőmérsékleten, 20 perc alatt 44 g (0,5 mól) frissen desztillált izovajsavat adunk. E reagens beadagolása során a reakcióelegy hőmérséklete fokozatosan emelkedik, és az adagolás végére 5 °C-ot ér el. Ezután a reakcióelegyet fokozatosan 50°C-ra melegítjük, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 0°C-ra hűtjük, és az elegybe 20 perc alatt 68,5 g (0,5 mól) kétszer desztillált és 4 Â pórusméretű molekulaszitán szárított butilbromidot adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, és eközben szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 300 ml desztillált víz és 100 ml hexán elegyében oldjuk, a rendszert 10 percig keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk, 100 ml éterrel egy részletben mossuk, és 50%-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 50 ml desztillált vízzel egy részletben 24,8 g dimetil-metilfoszfonát 160 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába keverés köz- 35 ben, nitrogénatmoszférában 100 ml vízmentes, éteres butillítium-oldatot csepegtetünk. Az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét -50 °C és -60 °C közötti értéken tartjuk. 10 perc elteltével az elegybe 13,76 g (0,08 mól) etil-2,2-dimetil-hexa- 40 noát 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete —65 °C és —70 °C közötti érték maradjon. Az elegyet 4 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd 12 órán át 0°C-on keveijük. 45 Az elegyet 10 ml ecetsavval megsavanyítjuk, vákuumban betöményítjük, és a koncentrátumot éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel többször mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Sárga folyadék formájában 22,5 g nyers 50 dimetil-2-oxo-3,3-dimetil-n-heptil-foszfonátot kapunk, ugyanakkor 12,2 g színtelen, tiszta terméket kapunk. Fp.. 69-70 °C/15 Hgmm. Hozam: 61%. NMR-spektrum vonalai (CDC13). 5=0,9 (CH3 /butil/), 1,15 (/CH3/2-C), 1-1,6 (CH2), 3,15 55 (CO-CH2-P), 3,8 (OCH3) ppm. íí. művelet: DL-co-Karbetoxi- l-hexil-5-(4’,4 ’-dimetil-3 ’- 60 -oxo-1 ’-okten-(E)-ii)-2-pirrolidinon előállítása 0,192 g nátriumhidrid 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójába szobahőmérsék- 65 létén, nitrogén-atmoszférában 5 g (0,02 mól) dime-7
