178040. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-aza-proszaglandin származékok előállítására
7 178040 8 is rendelkezik, ami elsősorban arra vezethető vissza, hogy nincs specifikus aktivitása. A PGE, például a tápcsatornára kifejtett görcskeltő hatása következtében sok esetben émelygést, hányást és hasmenést okoz. Igen nagy szükség van tehát olyan szintetikus prosztaglandin-vegyületekre, amelyek a PGEr -nél specifikusabb aktivitással rendelkeznek, és így a szervezetben lényegesen kisebb mértékben idéznek elő nem-kívánt mellékhatásokat. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek megfelelnek e követelményeknek. Az (I) általános képletű új vegyületekke! végrehajtott farmakológiai kísérletek, amelyek során összehasonlító anyagként PGE, -t alkalmaztunk, azt igazolják, hogy az új vegyületek a PGEj-hez hasonlóan a bélrendszer és a méh sima izomzatúra izomösszehúzó hatást gyakorolnak, tágítják a véredényeket és a hörgőt, csökkentik az artériás vérnyomást és gátolják a gyomomedv-szekréciót. Az (I) általános képletű vegyületek azonban a PGE,-nél általában lényegesen erősebb hörgőtágító hatást fejtenek ki, és e tekintetben messze meghaladják a PGEi specifitását. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban elsősorban a légző szervrendszer kóros állapotainak gyógyítására (például az asztma kezelésére) használhatók fel, és különös előnyük, hogy adagolásukkor nem lépnek fel a PGEi alkalmazására jellemző káros mellékhatások. A szakirodalomban eddig már ismertettek néhány olyan vegyületet, amelyek a PGEj-hez hasonló alapvázzal rendelkeznek, a 8-as helyzetben azonban nitrogénatomot tartalmaznak. A 2 304 340 sz. francia szabadalmi leírás DL-8-aza-ll-dezoxi-PGEj-t és DL-8-aza-l 1-dezoxi-PGE, -észtereket ismertet, amelyek a bélrendszer és a méh sima izomzatúra összehúzó hatást gyakorolnak, értágító hatást fejtenek ki, és gátolják a gyomomedv-szekréciót. Ezen túlmenően az ismert vegyületek a PGEj-riél lényegesen specifikusabb hörgőtágító hatással is rendelkeznek. Kísérleteink során azt tapasztaltuk azonban, hogy az (I) általános képletű új vegyületek a DL-8-aza-l 1-dezoxi-PGE, -nél minden hatásterületen, de elsősorban a hörgó'tágító hatás tekintetében lényegesen aktívabbak. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek a légzőszervi megbetegedések kezelése esetén lényegesen kisebb mértékben fejtenek ki káros mellékhatásokat, mint az idézett francia szabadalmi leírásban ismertetett származékok. Az (I) általános képletű új vegyületek a PGE,-nél lényegesen előnyösebb és egyszerűbb módszerrel állíthatók elő. A PGEi előállításának egyik szokásos módja szerint ezt a vegyületet természetes forrásaiból (elsősorban juh-ondóhólyagból, sertéstüdőből vagy emberi ivarmirigyekből) vonják ki. Nyilvánvaló, hogy ezzel az eljárással a végtermék csak igen kis mennyiségben állítható elő, és az extrakciós műveletek bonyolult, költséges berendezéseket igényelnek. A PGEi szintetikus módszerekkel is előállítható, figyelembe véve azonban, hogy a végtermék molekulája igen sok aszimmetriacentrumot tartalmaz, a szintézis a kémiai alapműveletek mellett számos elválasztási műveletet igényel, ami jelentős mértékben növeli a műveleti költségeket és rontja a végtermék hozamát. Az (I) általános képletű vegyületek szintézise során ezek a nehézségek nem lépnek fel. Az (I) általános képletű vegyületek a PGEj -nél lényegesen egyszerűbb térszerkezettel rendelkeznek (a 8-as és 11-es helyzetben nem tartalmaznak aszimmetriacentrumot), így az elválasztási lépések száma igen nagy mértékben csökkenthető. További előnyt jelent, hogy az (I) általános képletű vegyüietek szintézise könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokat igényel, így e vegyületek iparilag lényegesen nagyobb tételekben állíthatók elő, mint a PGE,, és kiküszöbölhetők a természetes eredetű anyagokból történő elkülönítéssel járó műveleti nehézségek. A következőkben az (I) általános képletű új vegyületekkel végzett farmakológiai kísérleteket és e kísérletek eredményeit ismertetjük. A farmakológiai kísérletekhez a következő (I) általános képletű vegyületeket használtuk fel: DL-8-aza-l 1-dezoxi-l 6, ló-dimetÜ-PGE, (1. sz. vegyidet), DL-8-aza-l l-dezoxi-15-etil-PGE, (2. sz. vegyület), DL-8-aza-11-dezoxi-15-O-acetil-PGE, (3. sz. vegyület), DL-8-aza-l 1-dezoxi-l 5-metil-PGE, -etilészter (4. sz. vegyület) és DL-2-metü-8-aza-11-dezoxi-PGE, (5. sz. vegyület). Összehasonlító anyagokként PGE,-t és DL-8-aza-11-dezoxi-PGE, -t alkalmaztunk. Az egyes kísérletekben a hatóanyagokat desztillált vízzel hígított etanolos oldat formájában juttattuk a szervezetbe. Miként az alábbiakban ismertetésre kerülő kísérleti eredmények egyértelműen igazolják, az (I) általános képletű vegyületek az összehasonlító anyagoknál lényegesen specifikusabb hatást fejtenek ki a hörgőre. I. Izolált béke vagy méhre kifejtett görcskeltő hatás vizsgálata A vizsgálatokat Magnus módszerével végeztük [Arch. Ger. Physiol. 102, 123 (1904)]. Az 1., 2., 3., 4. és 5. sz. vegyület izolált tengerimalac-ileumon még 10-3 g/ml dózisban sem vált ki görcsöket, ezzel szemben PGE,, illetve DL-8-aza-ll-dezoxi-PGEi alkalmazásakor 10"6 g/mles, illetve 5 x 10-3 g/ml-es dózisban kifejezett görcskeltő hatás észlelhető. A fenti adatok azt igazolják, hogy a vizsgált (I) általános, képletű vegyületek görcskeltő hatása rendkívül gyenge, azaz e vegyületek görcskeltő hatása a PGEj-énél legalább ezerszer, míg a DL-8-aza-H-dezoxi-PGE,-énél legalább ötször gyengébb. Egy további kísérletsorozatban szervpreparátumként az ivarzási ciklus előtt sztilbösztrollal blokkolt, izolált patkányméhet alkalmaztunk. E szervpreparátumon a PGEj 0,3 x 10~5 g/ml-es dózisban intenzív és szabályosan ismétlődő összehúzódásokat vált ki, ugyanezen hatás eléréséhez 0,6 x 10 g/nn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
