178040. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-aza-proszaglandin származékok előállítására
9 178040 10 DL-8-aza-ll-dezoxi-PGEi-re van szükség. Az 1., 3., 4. és 5. sz. vegyület 10-3 g/ml dózisban alkalmazva semmiféle görcskeltő hatást nem vált ki. II. Szív- és érrendszeri hatások vizsgálata A vegyületeknek a szisztolés artériás vérnyomásra, a diasztolés artériás vérnyomásra, valamint a szívfrekvenciára gyakorolt hatását ismert módon kutyákon vizsgáltuk. A PGEt 0,5—1 jug|kg-os intravénás dózisban beadva azonnal csökkenti az állatok szisztolés és diasztolés artériás vérnyomását. A vérnyomáscsökkenés átlagos értéke — az állattól függően — 5-21%, ugyanekkor mérsékelt sinus tachycardia is észlelhető. A DL-8-aza-l 1-dezoxi-PGE t 5—50 /ag/kg-os intravénás dózisban beadva a PGEi-ével teljesen azonos hatásokat vált ki. Az 1., 2., 3. és 5. sz. vegyület aktivitásának vizsgálata során megalapítottuk, hogy e vegyületek rendre 100 Mg/kg-nál, 50 /rg/kg-nál, 300 jug/kg-nál, illetve 200 jug/kg-nál kisebb dózisban sem a szívfrekvenciára, sem az artériás vérnyomásra nem fejtenek ki észrevehető hatást. A PGE[ 0,01 jUg/kg-os dózisban kutyák femorális artériájába juttatva 173%-kal növeli az artériás véráramlást, míg a DL-8-aza-l 1-dezoxi-PGE ! 1 jug/kgos dózisban 115%-os áramlásfokozódást okoz. Az 1., 2., 3. és 5. sz. vegyülettel végzett kísérletek során megállapítottuk, hogy e vegyületek rendre 50 jug/kg-os, 100 jug/kg-os, 50/ig/kg-os, illetve 100 /ig/kg-os dózisban semmiféle hatást nem fejtenek ki az artériás véráramlásra. Az 1., 2., 3. és 5. sz. vegyület rendre 100 /ig/kg-os, 300 /ig/kg-os, 100 jug/kg-os, illetve 100 jug/kg-os dózisban beadva igen enyhe, statisztikusan nem szignifikáns mértékben módosítja az artériás véráramlást. A felsorolt adatok azt igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek a PGEj-riél és a DL-8-aza-ll-dezoxi-PGEi-nél lényegesen kisebb mértékben hatnak a szívre és az érrendszerre. III: Hörgőtágító hatás vizsgálata tengerimalacon A vizsgálatokat Konzett és Rossler módszerével [Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195, 71—74 (1940)] végeztük. Görcskeltő anyagként acetilkolint alkalmaztunk. A hatóanyagokat intravénás úton, 10 jug/kg-os dózisban adtuk be, és különböző időtartamok elteltével mértük a hörgő-görcs százalékos csökkenését. Az észlelt eredményeket az 1. táblázatban közöljük. Az 1. táblázat adatai azt igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek hörgőtágító hatása minden esetben erősebb a PGE|-énél, és rendszerint meghaladja a DL-8-aza-ll-dezoxi-PGEi aktivitását is. A farmakológiai vizsgálatok eredményeinek áttekintéséből tehát egyértelműen megállapíthatjuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek a PGEj-nél és a DL-8-aza-l 1-dezoxi-PGEi-nél lényegesen specifikusabb horgőtágító hatást fejtenek ki. Különösen figyelemreméltó az a tény, hogy az (I) általános képletű vegyületek még a beadást követő 15 perc elteltével is rendelkeznek hörgőtágító hatással, míg az összehasonlító anyagok ekkor már hatástalanok. 1. táblázat Hörgő-görcs százalékos csökkenése Hatóanyag 5 perc 10 perc elteltével 15 perc 1. sz. vegyület 51 2. sz. vegyület 28 5 3. sz. vegyület 51 34 6 4. sz. vegyület 54 21 6 DL-8-aza-l 1-dezoxi-PGE! 43 28 0 PGE, 37 6 0 Az (I) általános képletű vegyületekből szokásos humán- és állatgyógyászati kompozíciókat alakíthatunk ki. Az adagolás megkönnyítése érdekében e vegyületeket előnyösen egységdózisok, például perlinguálisan adagolható tabletták, pilulák, osztott porok, kapszulák, orálisan adagolható szirupok, orálisan vagy aeroszol formájában adagolható szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, helyileg alkalmazható krémek vagy kenőcsök, továbbá parenterálisan adagolható, steril oldatok vagy szuszpenziók formájában készítjük ki. A gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő, úgy, hogy az (I) általános képletű hatóanyagokat megfelelő hígítószerekkel, hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal, például desztillált vízzel, etanollal, talkummal, magnéziumsztearáital, keményítővel vagy kakaóvajjal keverjük össze, majd adott esetben a keveréket egységdózisokká alakítjuk. A hatóanyagok napi dózisa például 0,5—3000 jug lehet. Ez a hatóanyagmennyiség asztma vagy egyéb légzőszervi rendellenességek kezelése esetén körülbelül 1-60 aeroszolos belégzőadagnak felel meg. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban feltüntetett Rf-értékeket vékonyrétegkromatográfiás úton határoztuk meg, futtatószerként 20 : 80 arányú aceton :metilénklorid elegyet alkalmaztunk. 1. példa DL-w-Karbetoxi-1 -hexil-5-(3 ’-hidroxi-3 ’-metB-1 ’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon (vagy DL-8-aza-l 1-dezoxi-l 5-metil-PGEj - -metilészter) előállítása •0,213 g (0,0015 mól) metiljodidból, 10 ml vízmentes etiléterből és 0,036 g (körülbelül 0,0015 mól) magnéziumforgácsból kiindulva metil-magnézium-jodid-oldatot állítunk elő. A kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd 0,365 g (0,001 mól) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
