178040. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-aza-proszaglandin származékok előállítására
5 178040 6 oldószerben, például etiléterben vagy tetrahidrofuránban metil- vagy etil-magnézium-bromiddal vagy -jodiddal reagáltatjuk, majd a kapott komplexet például telített, vizes ammóniumklorid-oldattal elhidrolizáljuk. R5 helyén metil-csoportot tártál- 5 mazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén az első reakciólépést —15°C és 0°C közötti hőmérsékleten, célszerűen 0 °C-on, míg R5 helyén etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén e műveletet —15 °C és10 -5 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen —5 °C-on hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek azon képviselőit, amelyekben R2, R3 és R4 jelentése a fenti, Rj metil- vagy etil-csoportot jelent, míg R (b)i5 általános képletű csoportot képvisel, amelyben R7 és Rg jelentése a fenti, a következő módszerekkel alakíthatjuk ki. c) R6 helyén metil- vagy etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása 20 esetén valamely (III) általános képletű savat vízmentes éter-típusú oldószerben, például etiléterben, alkálifémhidrid, például nátriumhidrid jelenlétében metil-vagy etiljodiddal reagáltatunk, majd az így kapott, R, és Rs helyén azonos csoportokat tar-25 talmazó észtereket kívánt esetben alkálifém-hidroxid, például nátriumhidroxid felhasználásával elszappanosítjuk, és a kapott savakat savas közegben etanollal vagy metanollal újból észterezzük. Ez utóbbi műveletben olyan (I) általános képletű 30 észtereket kapunk, amelyekben Rí és R6 egymástól eltérő csoportokat jelent. d) Az R6 helyén acetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű észterek előállítása során valamely (V) általános képletű észtert — ahol R2, R3, R7,35 R4 és Rg jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban közöltekkel, Ri2 pedig metil- vagy etil-csoportot jelent — oldószerben, például piridinben vagy metilénkloridban ecetsavanhidriddel vagy acetilkloriddal reagáltatunk. A reak-40 dót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek közül az R9 helyén metil- vagy etil-csoportot tartalmazó származékok az (I) álta- 45 lános képletű vegyületek körébe esnek, és az (I) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban ismertetett módszerekkel alakíthatók ki. A (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó további észtereket az (I), illetve (II) általános 50 képletű metil- és etilészterek előállításánál ismertetett módszerekkel analóg eljárásokkal állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként említett (III) és (V) általános képletű vegyületek ugyancsak az (I) álta- 55 lános képletű végtermékek körébe tartoznak, és a korábban ismertetett módszerekkel alakíthatók ki. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű 5-karboxaldehid-2-pirrolidinon-származékot 60- ahol R2, R3, R4 és R,2 jelentése a fenti - a Wittig-reakdó körülményei között valamely (VII) általános képletű dimetil-2-oxo-n-heptil-foszfonát-származékkd reagáltatunk - ahol R7 és Rg jelentése a fenti. 65 Az R2, R3 és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket és azok előállítását a 2 304 340 sz. francia szabadalmi leírás ismerteti. A (VI) általános képletű vegyületek körébe tartozó egyéb származékok a 2 304 340 sz. francia szabadalmi leírásban megadottal analóg eljárással alakíthatók ki. A (VU) általános képletű foszfonsavészter-származékok a megfelelő hexánkarbonsav-etilészterek és dimetil-metüfoszfonát butillítium jelenlétében végrehajtott reakciójává állíthatók elő. Az utóbbi reakcióban kiindulási anyagként felhasznált hexánkarbonsav-észterek ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel alakíthatók ki. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) átalános képletű vegyületek értékes farmakológiái sajátságokká rendelkeznek. E vegyületek biológiai hatásterületeinek egy része megegyezik a természetes prosztaglandinok, elsősorban a PGE, jellemző hatásterületeivel. így például a találmány szerinti eljárássá előállítható (I) áltáános képletű vegyületek a bélrendszer és a méh ama izomzatát összehúzó hatást, vérnyomáscsökkentő és értágító hatást, gyomorsavszekréciót gátló hatást és vérlemezke-aggregációt gátló hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű új vegyületek ezen túlmenően igen jó hörgőtágító hatássá rendelkeznek, ennek megfelelően elsősorban az asztma és az egyéb légzőszervi megbetegedések kezelésére ákalmasak. Az (I) általános képletű új vegyületeket (tiszta izomereket vagy izomer-elegyeket) szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasznáásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Az így előállított készítményeket a humán- és állatgyógyászatban egyaránt felhasználhatjuk. Értékes farmakológiai és gyógyászati aktivitásukra tekintettel a prosztaglandionok néhány éve az érdeklődés középpontjában állnak. A prosztaglandinok természetes eredetű, többek között emberi ivarmirigyekből elkülöníthető anyagok, amelyek a szervezetben igen széles körű biológiai aktivitást fejtenek ki. E vegyületek széles körű biológiai aktivitása a 3’,5’-gyűrűs adenozin-monofoszfát (gyűrűs AMP) szintézisére gyakorolt hatásukkal magyarázható. A természetes prosztaglandinok - kémiai szerkezetükre és a kezelt testrészre tekintettel - igen széles körű biológiá hatást, többek között vérnyomásnövelő, vérnyomáscsökkentő, fekélygátló, simaizom-működést fokozó vagy gátló és hasonló aktivitást fejtenek ki. A vegyületek aktivitásukat az adott hatásterületre tekintet nélkül lényegében azonos dózisban fejtik ki, azaz nem specifikusak, így adagolásukkor számos nem-kívánt mellékhatás léphet fel. A természetes prosztaglandinok közül az eddigi vizsgálatok szerint a PGE, bizonyult a leghatásosabbnak (Chimie Thérapeutique 1, 34 /1969/). Ez a vegyület igen kis - nanogramm nagyságrendű - dózisban is serkenti a bélrendszer és a méh sima izomzatának működését, értágító és hörgőtágító hatást fejt ki, csökkenti a gyomornedv-szekréciót és gátolja a vérlemezkék aggregációióját. A PGE, azonban számos hátrányos tulajdonsággal 3
