178040. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-aza-proszaglandin származékok előállítására

3

178040

4

R s hidrogénatomot, metil-csoportot vagy

etil-csoportot jelent,

R6 metil-csoportot vagy acetil-csoportot jelent, és

R7 és Rg jelentése azonos, és e csoportok hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelenthetnek,

azzal a feltétellel, hogy

(i) ha R2, R3, R4 R7 és Rg hidrogénatomot jelent, Rs csak metil- vagy etil-csoport lehet, (ii) ha R5 metil-csoportot, R2, R3, R4, R7 és R8 pedig egyaránt hidrogénatomot jelent, Rí csak etil-csoport lehet, és

(iü) ha R6 metil-csoportot, R2, R3, R4, R7 és Rg pedig egyaránt hidrogénatomot jelent, Rí csak metil-csoport lehet.

Az utóbbi csoportba tartozó (I) általános képletű új vegyilletek közül példaként a következőket soroljuk fel:

DL-co-karbetoxi-1 -hexil-5-(3 ’-hidroxi-3 ’-metil-l’-okten-(E)-ü)-2-pirrolidinon (vagy DL-8-aza-l 1-dezoxi-lő-metil-PGEj -etilészter) DL-oj-karbetoxi- l-hexil-5-(3’-hidroxi-3 ’-etil-1 ’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon (vagy DL-8-aza-l 1-dezoxi-15-etil-PGEj-etilészter),

DL-w-karb oxi- l-hexil-5-(3 ’-hidr oxi-3 ’-etil-1 ’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon (vagy LD-8-aza-l 1-dezoxi-l5-etil-PGE!), DL-oj-karbetoxi- l-hexil-5-(3’-acetoxi-1’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon (vagy DL-8-aza-l 1-dezoxi-l 5-O-acetil-PGE! -etilészter), DL-co-karboxí-l-hexil-5-(3’-acetoxi-l’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon (vagy DL-8-aza-l 1- -dezoxi- 15-O-acetil-PGE! ),

DL'űj-karbome toxi-1 -hexil-5-(3 ’-metoxi-1 ’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon (vagy DL-8- -aza-11-dezoxi-l 5-Q-metü-PGE! -metilészter), DL'Cj-karbetoxi-1 -hexil-5 -(4 \4’-dimetü-3 ’-hidroxi-l’-bkten-(E)-il)-2-pirrolidmon (vagy DL-8-aza-11-dezoxi-16,16-dimetü-PGEj -etilészter),

DL-co-karboxi-1 -hexü-5-(4’,4’-dime til-3 ’-hidr oxi-1 ’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon (vagy DL-8-aza-l 1-dezoxi-16,16-dimetil-PGEi ),

DL-1 -(6 ’-karbetoxi-6’-me til-hexil)-5-(3 ’-hidroxi-l’-okten-(E)-il)-2-pirroUdinon (vagy DL-2-me til-8- aza-11-dezoxi-PGE i -etil-észter),

DL-l-(6’-karboxi-6’-metÜ-hexil)-5-(3’-hidroxi-1 ’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon (vagy DL-2-metil-8-aza-11-dezoxi-PGE j), DL-l-(6’-karbetoxi-2’-metil-hexil)-5-(3’-hidroxí- í ’-okten-(E)-il)-2-pírrolidinon (vagy DL-6-metü-8-aza-l 1-dezoxi-PGEj-etil-észter),

DL-1 -(6’-karboxi-2’-metil-hexil)-5-(3 ’-hidroxi-l’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon (vagy DL-6-metil-8-aza-l 1-dezoxi-PGE,),

DL-l -(6’-karbetoxi-3 ’-metil-hexil)-5-(3 ’-hidroxi-1 ’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon

(vagy DL-5-metil-8-aza-l 1-dezoxi-PGE j -etüészter) és

DL-l -(6 ’-karboxi-3 ’-me tü-hexü)-5-(3 ’-hidroxi-1 ’-okten-(E)-ü)-2-pirrolidinon (vagy DL-5-metfl-8-aza-11-dezoxi-PGE!).

Az (I) általános képletü vegyületek izomériacentrumokat tartalmaznak, ennek megfelelően optikai izomerek, helyzetizomerek vagy izomer-elegyek formájában képződhetnek. Az izomer-elegyekból kívánt esetben a szintézis tetszés szerinti szakaszában önmagukban ismert rezolválási módszerekkel elkülöníthetjük az egyes izomereket. Az (I) általános képlet a megfelelő vegyületek valamennyi izomeijét és izomer-elegyét képviseli.

Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben Rt hidrogénatomot jelent, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, míg R (a) általános képletü csoportot vagy R6 helyén metil- vagy etil-csoportot tartalmazó (b) általános képletü csoportot jelent, a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü észtert - ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti, R9 1-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportot jelent, míg R10 jelentése (a) vagy (c) általános képletü csoport, és ez utóbbiban R7 és Rs jelentése a fenti és R} t metü- vagy etü-csoportot jelent - alkoholos, például metanolos közegben lúggal, például nátriumhidroxiddal elszappanosítunk, majd a kapott sóból erős savval, például sósavval felszabadítjuk az (I) általános képletü savat.

Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R! hidrogénatomot jelent, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és R R6 helyén acetfl-csoportot tartalmazó (b) általános képletü csoportot képvisel, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletü savat — ahol R2 R3, R4, R7 és Rg jelentése a fenti — megnövelt hőmérsékleten vizes ecetsavval kezelünk.

Az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó észter-származékokat az adott vegyület kémiai jellegétől függően különféle módszerekkel állíthatjuk elő. Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R2, R3 és R4 jelentése a fenti, Rí metil- vagy etü-csoportot jelent, míg R (a) általános képletü csoportot jelent, amelyben Rs, R7 és R* jelentése a fenti, a (IV) általános képletü pirrolidinon-származékokból - ahol R2, R3, R4, R7 és Rg jelentése azonos az (I) általános képletü vegyületekkel kapcsolatban közöltekkel és R12 metil- vagy etil-csoportot jelent - áÜíthatjuk elő a következő módszerekkel:

a) Az (a) általános képletü csoportban Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű észterek előáüítása esetén a (IV) általános képletü vegyületeket közömbös reakcióközegben, például dimetoxietánban redukálószenei, például nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk. A reakciót 0 C és 5 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen 0 °C-on hajthatjuk végre.

b) Az (a) általános képletü csoportban Rs helyén metü- vagy etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü észterek előállítása esetén a (IV) általános képletü vegyületeket vízmentes éter-típusú

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2