178039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminoglikozid-származékok előállítására
3 178039 4 helyén B általános képletű csoportot hordozó I általános képletű vegyületek keverékét a továbbiakban a „3’ ,4’-didezoxi-neomicin epimerkeveréke és származékai” néven fogjuk nevezni. A neonácin B és a neonácin C Streptomyces fradiae mikroorganizmus tenyésztése útján kapott keverékét a továbbiakban „neonácin” névvel foguk illetni. Hasonló módon, a paromonácin I és a paromomicin II Strepto ;yees u ..;.sus forma paromomycinus mikroorganizmus tenyésztése útján kapott keverékét a továbbiakban „paromonácin” névvel foguk illetni. Az I általános k "pletű vegyületel - akár tiszta epimerként, akár e; imerkeverék formájában -, valamint gyógyászati!elfogadható savaddíciós sóik felhasználhatók teh; t olyan megbetegedések kezelésére, amelyeket pél-. íul az Escheiichia coli, Proteus mirabilis, Staphylo occus aureus, Sarcina lutea, Klebsiella edwardsi . Shigella sonnei vagy Salmonella typhimurium nikroorganizmusok váltottak ki. Néhány év óta megfigyelték, hogy bizonyos baktériumtörzsek ellenállóképessé váltak a legtöbb kereskedelmi forgalomban levő antibiotikummal szemben, és így ;-z utóbbiak gyógyászati értéke erősen csökkent, ugyanakkor bizonyos baktériumok elég ellenállóképesse váltak bármely ismert antibiotikummal szemben. így nyilvánvaló módon elsőrendű fontosságú és az emberiség általános érdeke olyan új antibiotikumok szintézise, amelyek képesek a jelenleg használt antibiotikumokkal szemben rezisztenssé vált organizmusokat elpusztítani. Ismeretes ugyanakkor, hogy az antibiotikumok előbb említett hatástalanná válása azzal függ össze, hogy az antibiotikum molekulája elbomlik vagy elváltozik olyan enzimek hatására, amelyek képesek e molekula bizonyos sebezhető pontjain támadni. Közelebbről, az egyre növekvő mértékben felhasznált aminoglikozid-aminociklitol antibiotikumok hajlamosak ellenállóképes baktériumok általi inaktiválódásra. Az ezekre az aminoglikozid-aminociklitol antibiotikumokra szokásos körülmények között érzékeny organizmusok által kifejlesztett ellenállóképesség olyan foszforilező, acilező vagy adenilező enzimekkel függ össze, amelyek az antibiotikum szabad hidroxil- és aminocsoportjait megtámadják [Ann. Rev. Biochem., 42, 47 (1973)]. A hidroxilcsoportok eltávolítása az antibiotikumot érzéketlenné teszi az ezeken a helyeken bekövetkező inaktiválódással szemben. így tehát kívánatos olyan antibiotikumok előállítása, amelyek kevesebb „lényegtelen”, azaz az egész molekula kialakulásához elengedhetetlenül szükséges hidroxil- és aminocsoportot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületekkel folytatott kísérletek során a 3’,4’-didezoxi-neomicin epimerkeverékét és származékait különösen hatásosnak találtuk antibiotikumként olyan organizmusokkal szemben amelyek rezisztensek más aminoglikozid-aminociklitol antibiotikumokká, közelebbről neomicinnel és gentamicinnel szemben. így kísérleteink során bizonyítottuk, hogy a á’/f’-didezoxi-neormcir. epimerkeveréke és származékai hatásosak Escherichia coli olyan törzseivel szemben, amelyek ismert módon rezisztensek-gentamicinnel és neomicinnel szemben, minthogy ezek a törzsek 2”-adenilező enzimükkel, illetve 3’-foszforilező enzimükkel az utóbb említett antibiotikumokat hatástáanítják. Ezért tehát az I általános képletű vegyületek közül a 3’,4’-didezoxi-neomicin epimerkeverékét és származékát tartjuk a legelőnyösebb vegyületeknek. Ismeretes a 3 669 838 számú ameriká egyesült álamokbeli szabadalmi leírásból, hogy aminociklitol-rr-’lekularészt tartalmazó antibiotikumot, példán, ’emu.-mt va,-y paromomiom tcwu» képes mikroorganizmus* knak olyan mutárisák vannak, amelyek nem ké-ie-ck bioszintetizáni az aminociklitol-molekularész1, minthogy az aminociklitol-szintézissorban hiba jelentkezik. így tehát ezek a mutánsok nem képesek az említett antibiotikumokat sem termelni. Ugyanakkor azonban ezek az úgynevezett aminociklitoi-negatív mutánsok képesek hasznosítani egy megfelelő amine-ciklitol molekulát abban az esetben, ha az utóbbit hozzáadjuk a mutáns tenyésztésére hasznát táptáajhoz, és így a megfelelő antibiotikumok előállíthatok. Ismeretes továbbá az is, hogy az előző bekezdésben említett módszer ákámazható akkor is, ha az aminociklitol-molekularészt egy pszeudodíszachariddá helyettesítjük. Ugyanakkor viszont a már hozzáférhető szakirodáim publikációkban közölt eredményekből lehetetlen előre megmondani, hogy egy adott diamino ciklitol vagy pszeudodiszacharid beépül-e egy antibiotikumba az előzőekben ismertetett biokonverziós módszer ákámazása esetén. Sőt, számos olyan eset ismeretes a szakirodalomból, amikor ez az új antibiotikumok előállítására szolgáó módszer hatástáannak bizonyát. Ez a módszer tehát nem áltáánosan használható új félszintetikus vagy teljesen szintetikus antibiotikumok előállítására. Ezt a tényt igazolják példáá a The Joumá of Antibiotics, 26. kötet, 10. szám, 551—561. oldá (1973) irodalmi helyen közöltek, amely közleményben az előzőekben említett amerikai egyesült álamokbeli szabadámi leírásban ismertetett módszerrel 29 különböző aminociklítolnak antibiotikumba váó beépítésével kapcsolatos kísérleteket ismertetnek. Az így vizsgált 29 amino ciklitol közül csak a sztreptamint és a 2-episztreptamínt találták beépíthetőnek az e célra kipróbát törzsek közül a Streptomyces fradiae, Strepto myces rimosus forma paromomycinus és Streptomyces kanamyceticus 2-dezoxi-sztreptaminnegatív (DO mutánsai által. Ugyanakkor például a 2 203 808 számú francia szabadámi leírásban ismertetett diaminociklitolok sem épülnek be antibiotikumba a Streptomyces fradiaë és Streptomyces rimosus forma paromomycinus ugyanazon D~ mutánsát hasznává, mint az előző bekezdésben említett szakirodáim publikációban. A Biochemistry, 13. kötet, 25. szám, 5073-5078. oldá (1974) irodámi helyről ismeretes, hogy nem értek el sikert akkor, amikor megkísérelték a neamin, paromamin és 6-kanozaminido-2-dezoxi-sztreptamin néven ismert pszeudodiszacha-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
