178017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállítására
178017 4 R2 jelentése előnyösen metil- vagy etil-csoport, különösen előnyösen metil-csoport. R3 jelentése előnyösen hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy metil- vagy etil-csoport, különösen előnyösen metil-csoport. n jelentése előnyösen 1. Az (I) általános képletű vegyületek két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, éspedig a -CHOH- és CHR2 -csoport helyén, így két racém diasztereoizomer (azaz treo- és eritro-forma) és négy optikailag aktív (mindkét racemát (+) és (-) izomerje) alakban lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek valamennyi perifériásán szelektív ß-adrenerg blokkoló hatással rendelkező formájának előállítására kiterjed. Az egyes izomerek izolálása és a perifériásán szelektív ß-adrenerg blokkoló hatás meghatározása a szakember kötelező tudásához tartozik. Megjegyezzük, hogy a -CHOH— csoport szempontjából (S) abszolút konfigurációjú optikai izomerek általában erősebb ß-adrenerg blokkoló hatást mutatnak mint a megfelelő (R) abszolút konfigurációjú izomerek. Azt találtuk továbbá, hogy az eritro-izomerek általában jobb perifériás szelektivitást mutatnak, mint a megfelelő treo-izomerek. Megjegyezzük azonban, hogy mind a treo- mind az eritro-izomerek rendelkeznek a kívánt szelektivitással. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói szervetlen savakkal (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok vagy szulfátok) vagy szerves savakkal [pl. oxalátok, laktátok, tartarátok, acetátok, szalicilátok, citrátok, benzoátok, ß-naftoätok, adipinátok vagy l,l-metilén-bisz-(2-hidroxi-3-naftoátok)] vagy savas szintetikus gyantákkal (pl. szulfonált polisztirol gyanták) képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű alkanolamin-származékok előnyös képviselői a példákban felsorolt vegyületek, különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi származékok: eritro-l-(7-metil-indan-4-il-oxi)-3- -izopropilamino-butan-2-ol, treo-l-(7-metil-indan-4-il-oxi)-3- -izopropilamino-butan-2-ol, eritro-(indan-4-il-oxi)-3-izopropilamino-butan-2-ol, és savaddíciós sóik. Az (I) általános képletű alkanolamin-származékokat és savaddíciós sóikat kémiailag hasonló szerkezetű vegyületek előállítására használatos önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása előnyösen oly módon történik, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 és n jelentése a fent megadott és X jelentése valamely (III) vagy (IV) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése a fent megadott és Z jelentése lecserélhető csoport, előnyösen halogénatom vagy valamely szulfoniloxi-csoport) valamely R1 NH2 általános képletű aminnal reagáltatok (mely képletben R1 jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy, a -CHOH— és -CHR2- csoport szempontjából treo-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületet eritro-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületté alakítunk, kívánt esetben egy kapott racém (I) általános képletű vegyületet az optikailag aktív enantiomerekre szétválasztunk, kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű alkanolamin-származékot a megfelelő savval történő reagáltatással savaddíciós sóvá alakítunk. Z jelentése előnyösen halogénatom (pl. klórvagy brómatom) vagy valamely szulfoniloxi-csoport (pl. metánszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloxi-csoport) lehet. A reakciót hígító- vagy oldószerben (pl. víz, valamely alkohol pl. metanol vagy etanol) végezhetjük el. Reakcióközegként az R!NH2 általános képletű amin feleslege is szolgálhat. A reakciót a hígító- vagy oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezhetjük el. A (II) általános képletű kündulási anyagokat egy (V) általános képletű vegyület (mely képletben R3 és n jelentése a fent megadott) és egy (VI) általános képletű epoxid (mely képletben R2 és Z jelentése a fent megadott) reakciójával állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok továbbá a (VII) általános képletű vegyületek (mely képletben R2, R3 és n jelentése a fent megadott) és valamely peroxid (pl. hidrogénperoxid) reakciójával is előállíthatok. A -CHOH- és -CHR2- csoport tekintetében treo-konfigurációjú vegyületeket a megfelelő eritro-konfigurációjú vegyületekké alakíthatjuk oly módon, hogy a —NHR1- képletű szekunder amino-csoportot acetilkloriddal történő acetilezéssel megvédjük, majd a hidroxil-csoportot tionilkloriddal klóratomra cseréljük le (ennél az átalakulásnál a —CHOH— csoport szénatomjának eredeti konfigurációja nem változik meg), majd a klóratomot alkálifémhidroxiddal hidroxil-csoportra cseréljük le, utóbbi átalakításnál a szóban forgó szénatom sztereokémiája megváltozik és az alkálifémhidroxid egyidejűleg az amino-csoportot védő acetil-csoportot is. lehidrolizálja. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív enantiomorf alakjait a racém alkandamin-származék önmagában ismert módon történő rezorválásával izolálhatjuk. A rezolválást oly módon végezhetjük el, hogy a racém alkanolamin-származékot optikailag aktív savval reagáltatjuk, a diasztereoizomer keveréket megfelelő oldószerből vagy hígítószerből (pl. etanol) történő frakciónál! kristályosítással szétválasztjuk, majd az optikailag aktív alkanolamin-származékot sójából bázissal történő kezeléssel felszabadítjuk. Optikailag aktív savként pl. (+)- vagy (-)-0,0-di-(p-toluoil)-borkősavat vagy (—)-2,3 ;4,5 -di-O-izopropilidén-2-keto-L-gulonsavat alkalmazhatunk. A rezolválást oly módon könnyíthetjük meg, hogy a diasztereomer sópár egyszeri frakcionált kristályosítással nyert, részben rezolvált (I) általános képletű alkanolamin-származékot a szabad bázis alakjában oldhatóságnövelő ágenssel (pl. egy primer amin mint pl. allilamin) kezeljük viszonylag nem-poláros oldó- vagy hígítószerben (pl. petroléter). 5 (I .5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
