178017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállítására
5 178017 6 Az (I) általános képletü alkanolamin-származékokat önmagában ismert módon a megfelelő savval történő reagáltatással alakíthatjuk savaddíciós sóikká. Az (I) általános képletű alkanolamin-származékok és sóik -- mint már említettük - perifériásán szelektív ß-adrenerg blokkoló hatással rendelkeznek. Ezt az igazolja, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek antagonizálják katecholaminok (pl. izoprenalin) kutya vérátömlesz- 0 tett denervált hátsó végtagjára kifejtett vérnyomáscsökkentő hatását anélkül, hogy a katecholaminok szívfrekvenciafokozó hatását (kutyán) antagonizálnák. A fenti hatás-szelektivitás következtében az (I) általános képletű alkanolamin-származékokat 5 melegvérű emlősöknek olyan dózisban adhatjuk be, mely a perifériás véredényekre ß-adrenerg blokkoló hatást fejt ki, ugyanakkor a szívre nem gyakorol nem-kívánatos hatásokat. Az (I) általános képletű alkanolamin-származékok kutyán a fenti előnyös szelektivitást mutató dózisban toxikus tüneteket nem okoznak. Az (I) általános képletű alkanolamin-származékokat és sókat a gyógyászatban (humángyógyászatban és melegvérű állatokon) a hatóanyagot és 25 gyógyászatiig alkalmas iners hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket pl. tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, 30 emulzió, injiciálható vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, diszpergálható por, spray vagy aeroszol alakjában formulázhatjuk. A gyógyászati készítmények az (I) általános 35 képletű alkanolamin-származékon kívül kívánt esetben egy vagy több gyógyászatilag hatásos anyagot tartalmazhatnak pl. valamely alábbi komponenst: szedatív szerek (pl. phenobarbiton, meprobamate, chlorpromazine), benzodiazepin-típusú szedatív sze- 40 rek (pl. chlordiazepoxid vagy diazepam), analgetikus szerek (pl. acetilszalicilsav, kodein és paracetamol), hipotenzív szerek (pl. rezerpin, bethadin és guanetidin), Parkinson-betegség és más tremorok kezelésére szolgáló szerek (pl. benzhexol). 45 Az (I) általános képletű vegyületeket a humángyógyászatban tremorok, migrén, szorongás, skizofrénia, glaucoma vagy hipertenzió kezelése esetén általában napi 2-100 mg orális dózisban adagol-50 hatjuk 6-8 órás időközökben elosztva, intravénás kezelés esetén a napi dózis általában 0,2—5 mg. Az orális gyógyászati készítményeket előnyösen 2—100 mg, különösen előnyösen 1-10 mg ható-55 anyagtartalmú tabletták vagy kapszulák alakjában formulázhatjuk. Intravénás alkalmazásra előnyösen 0,05-1 súly/tf.%, különösen előnyösen kb. 0,1 súly/tf.% hatóanyagtartalmú steril vizes oldatokat készíthetünk, ezekben az (I) általános képletű go alkanolamin-származékot a szabad bázis vagy nem-toxikus savaddíciós sója dákjában alkalmazhatjuk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 65 1. példa 19,9 g transz-2,3-epoxi-l-(7-metil-indan-4-il-oxi)-bután, 100 ml izopropilamin és 100 ml víz elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forrdjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml tömény vizes sósav és 50 ml víz elegyében oldjuk, oldódás közben az oldat erősen felmelegszik. Az oldatot lehűtjük, a kiváló szilárd terméket leszűrjük és 4 :1 térfogatarányú etanol-metanol elegyből kristályosítjuk. A kapott eritro-l-(7-metil-indan-4- -il-oxi)-3-izopropilamino-butan-2-ol-hidroklorid 222- —224 °C-on olvad. Kitermelés: 78%. A kündulási anyagként felhasznált transz-2,3- -epoxi-l-(7-metil-indan-4-il-oxi)-butánt a következőképpen állíthatjuk elő: A) 118 g 7-metil-indan-4-ol és 296 ml N,N-dimetilformamid oldatát 30 perc alatt keverés közben 20,8 g nátriumhidrid vízmentes N,N-dimetilformamiddal képezett oldatához adjuk olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete 30 C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 30 percen át keverjük, majd 30 perc datt 106 ml transz-krotilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd 1200 ml vizet adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 30 *C fölé ne emelkedjék. A vizes réteget dekantáljuk és a maradékot 340 ml ciklohexánnd keverjük. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet 240 ml 2n vizes nátriumhidroxid-oldattd egyszer, majd 6x120 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanolból —7 °C-on kristályosítjuk. A kapott l-(7-metil-indan-4-il-oxi)-but-transz-2-én 29—29,5 °C-on olvad. 110 g fenti vegyület, 115 ml acetonitril, 125 ml 50 súly %-os vizes hidrogénperoxid oldat, 44 g vízmentes káliumhidrogénkarbonát és 1300 ml metanol elegyét szobahőmérsékeleten 5 napon át keverjük, majd 5,3 liter vízbe öntjük. Az elegyet leszűrjük és a szilárd terméket 700 ml vízzel mossuk, szobahőmérsékleten szárítjuk és 570 ml petroléterből (fp.: 60-80 *C) kristályosítjuk. A kapott transz-2,3-epoxi-l -(7-metil-indan-4-il-oxi)-bután 68— —69 °C-on olvad. B) 63,3 g bróm és 50ml metilénklorid oldatát keverés és hűtés közben 28,5 g cisz-krotildkohol és 50 ml metilénklorid oldatához adjuk, majd az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, egymás után híg vizes nátriumtioszulfát-oldattd és vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vákuumban ledesztilláljuk. A kapott treo-2,3-dibróm-butan-l-ol forráspontja 108-110 °C/13 Hgmm. 140 g fenti vegyület 700 ml dietiléterrel képezett oldatát 45 g káliumhidroxid és 400 ml víz oldatával elegyítjük, majd az elegyet 6 órán át erőteljesen keverjük és a két réteget elválasztjuk. Az éteres fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal addig mossuk, míg a mosó folyadékok már nem lúgos kémhatásúak, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot vákuumban ledesztilláljuk. A kapott eritro-3-bróm-1,2-epoxi-bután forráspontja 39-42 *C/20 Hgmm. 3
