178016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívserkentő hatású új alkanolaminok előállítására
7 178016 8 ziloxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán 6 ml izopropanollal készített szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 45 °C-on keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az olajos maradékot vízzel eldörzsöljük, az elegyet szűrjük, és a szilárd szűrőlepényt acetonban oldjuk. Az elegyhez 2-nél kisebb pH-érték eléréséig 30 súly %-os propanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd az elegyet szűrjük. A szilárd terméket vízből kristályosítjuk. 4,9 g l-(p-benziloxi-fenoxi)-3-(|3-morfolinokarbonilamino-etil)-amino-2-propanol-hidrokloridot kapunk. A kapott terméket 20 ml etanol és 20 ml ecetsav elegyében oldjuk, az oldathoz 0,1 g 30%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 250 ml hidrogén felvételéig hidrogénáramban rázzuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékhoz 1,25 g fumársav 15 ml etanollal készített forró oldatát adjuk. Az elegyet 12 órán át 5 °C-on tartjuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot forró etanollal mossuk, végül szárítjuk. 168—169 °C-on bomlás közben olvadó l-(p-hidroxi-fenoxi)-3-(j3-morfolinokarbonilamino-etil)-amino-2-propanol-hidrogénfumarátot kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 4-(N-(3-aminoetilkarbamoil)-morfolin-hidrogénszulfátot a következőképpen állítjuk elő: 10 ml toluol, 5 ml víz és 2 g nátriumhidroxid elegyébe keverés közben, 0 °C-on, 20 perc alatt egyidejűleg, külön forrásokból 4,35 g morfolint és 6,35 g klórhangyasav-fenilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, és eközben 20 °C-ra hagyjuk melegedni. A toluolos oldatot elválasztjuk, 2 x 50 ml toluollal extraháljuk a vizes fázist, és a toluolos oldatokat egyesítjük. A szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot petroléterből (forráspont-tartomány: 60— —80 °C) kristályosítjuk. 46,5—47,5 °C-on olvadó N-fenoxikarboníl-morfolint kapunk. 11 g N-fenoxikarbonil-morfolin és 27,8 g etiléndiamin elegyét 3 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd az etiléndiamin fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, az oldatot 5 °C-ra hűtjük, majd tömény kénsavval pH = 2 értékre savanyítjuk. Az elegyhez 10 g „Celite”R szűrési segédanyagot adunk, 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot etilacetáttal eldörzsöljük. A kivált terméket leszűrjük. 168-169 °C-on olvadó 4-(N-|3-aminoetilkarbamoil)-morfolin-hidrogénszulfátot kapunk. 4 4. példa 8,56 g R-(—)-l-(p-benziloxi-fenoxi)-3-(p-toluolszulfoniloxi)-2-propanol, 8,76 g (3-morfolinokarbonilamino-etilamin, 40 ml izopropanol és 10 ml 2n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és víz és etilacetát keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, petroléterrel (forráspont-tartomány: 60-80 UC) hígítjuk, majd szűrjük. A szilárd maradékot etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 °C) elegyéből kristályosítjuk, majd tisztítás céljából 200 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként metanolt használunk. l-(p-Benziloxi-fenoxi)-3-(|3-morfolinokarbonilamino-etil)-amino-2-propanolt kapunk. 1,2 g l-(p-benziloxi-fenoxi)-3-(ß-morfolinokarbonilamino-etil)-amino-2-propanol ecetsavval készített oldatához 50 mg 30%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 90 ml hidrogén felvételéig hidrogénáramban rázzuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot etanolból oldjuk. Az oldathoz 5 ml 1 mólos etanolos oxálsav-oldatot adunk, és az elegyet a kristályok kiválásáig állni hagyjuk. A szilárd terméket leszűrjük, majd metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 150—151 °C-on olvadó S-(— )-l-(p-hidroxi-fenoxi)-3-(|3-morfolinokarbonilamino-etil)- amino-2-propanol-hidrogénoxalátot kapunk, [“Id0 = -6,2° (c = 5%, vízben). A kiindulási anyagként felhasznált R-(-)-l-(p-benziloxi-fenoxi)-3-(p-toluolszulfomloxi)-2-propanolt a következőképpen állítjuk elő: 66 g glicerin-l,2-acetonid és 74 g ftálsavanhidrid elegyét 18 órán át 100 °C-on tartjuk, majd az elegyet lehűtjük. Három művelet termékét egyesítjük, és a kapott, összesen 415 g súlyú szirupszerű anyagot 2,5 liter izopropanolban oldjuk. Az oldathoz 148,1 g (-)-tt-metil-benzilamint adunk, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A szilárd terméket kiszűrjük, és 4—4 liter izopropanolból kétszer átkristályosítjuk. 153,5 °C-on olvadó (— )-a-metil-benzilamin-o-(2,3-izopropilidén-dioxi-propoxikarbonil)-benzoátot kapunk. 126,5 g (-)-a-metil-benzilamin-o-(2,3-izopropilidén-dioxi-propoxikarbonil)-benzoát kloroformmal készített oldatát híg vizes sósavoldattal összerázzuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott 84,2 g súlyú maradékot 200 ml víz és 50 ml 10 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyéhez adjuk, és az elegyet 10 percig 100 °C-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, majd éterrel ötször extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Termékként R-(-)-glicerin-1,2-acetonidot kapunk, fp.: 84 °C/12 Hgmm, = -9,2° (c = 10%, metanolban). ban). 46,8 g p-toluolszulfonilklorid 25 ml piridinnel készített oldatához keverés és hűtés közben 32,4 g R-(-)-glicerin-l,2-acetonidot adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot petroléterből (forráspont-tartomány: 60-80 "C) -78vC-on kétszer kristályosítjuk. Termékként S-(4-)-3-(p-toluolszulfonil)-gÍicerin-1,2-acetonidot kapunk: [ajjj0 = +3,1° (c = 10%, metanolban). 5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
