178016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívserkentő hatású új alkanolaminok előállítására
17801Ó 6 következők lehetnek: nyugtatok, így fenobarbiton, meprobamát, klórpromazin és benzodiazepin-típusú nyugtatok (például klórdiazepoxid és diazepám), értágítók, így gUceril-trinitrát, pentaeritrit-tetranitrát és izoszorbid-dinitrát, diuretikumok, így klórtiazid, 5 vérnyomáscsökkentők, így rezerpin, bethanidin és guanethidin, szívhártyastabilizáló szerek, így kinidin, a Parkinson-kór vagy egyéb remegések kezelésére alkalmas hatóanyagok, így benzhexol, szívtónust szabályozó hatóanyagok, így digitálisz-iO -készítmények, a-adrenerg blokkolók, így fentolamin, továbbá szimpatomimetikus hörgőtágítók, így izoprenalin, orciprenalin, adrenalin és efedrin. A (II) általános képletű alkanolamin-származékokat a humán gyógyászatban akut vagy króni-15 kus szívrendellenességek kezelésére várhatóan 10— -200 mg-os napi orális dózisban alkalmazhatjuk, ezt a hatóanyagmennyiséget több részletre elosztva, 6—8 óránkénti részadagolással juttatjuk a szervezetbe. A hatóanyagokat 1—100 mg-os intravénás dózisban is20 adagolhatjuk. Orális adagolásra előnyösen tablettás készítményeket használhatunk fel, amelyek dózisegységenként 10—100 mg, célszerűen 10 vagy 50 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az intravénásán 25 adagolható kompozíciók előnyös képviselői a 0,05-1 súly % hatóanyagot, célszerűen 0,1 vegyes % hatóanyagot tartalmazó steril vizes oldatok, e kompozíciók hatóanyagokként a (II) általános képletű bázisokat vagy azok gyógyászatilag alkal- 30 mazható savaddíciós sóit tartalmazhatják. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. ? 1. példa 4,06 g 3-N-(j3-amino-etil)-N-benzilamino-l-(p-benziloxi-fenoxi)-2-propanol 15 ml toluollal készített 40 oldatához keverés közben 2,5 g nátrium-hidrogénkarbonátot, majd 1,6 g klórhangyasav-fenilésztert adunk. Az elegy hőmérséklete 50 *C-ra emelkedik. A reakcióelegyhez vizet adunk, a szilárd anyagokat leszűrjük, toluollal mossuk, végül szárítjuk. 45 63-65 °C-on olvadó 3-N-(|3-fenoxikarbonilamino-etil)-N-ben zilamino-1 -(p-benziloxi-fenoxi)-2-propanolt kapunk. 2,63 g 3-N-(/3-fenoxikarbonilamino-etil)-N-benzil- 50 amino-l-(p-benziloxi-fenoxi)-2-propanol, 0,48 g morfolin és 25 ml toluol elegyét 72 órán át 100°C-on tartjuk, majd az elegyet lehűtjük és éterrel hígítjuk. Az elegyet 2n vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, végül csökkentett 55 nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml etanol és 20 ml ecetsav elegyében oldjuk. Az oldathoz 0,1 g 30%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson 250 ml hidrogén felvételéig hid- 50 rogénáramban rázzuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot etanolban oldjuk. Az oldathoz fölöslegben vett telített, etanolos oxálsav-oldatot adunk. A szilárd anyagot kiszűrjük, forrásban levő etanollal 65 mossuk, majd szárítjuk. 168-169 °C-on bomlás közben olvadó l-(p-hidroxi-fenoxi)-3-/3-(morfolinokarbonilamino)-etilamino-2-propanol-hidrogénoxalátot kapunk. A fenti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a p-benziloxi-fenoxí-származék helyett a megfelelő m-benziloxi-fenoxi-származékból indulunk ki. Termékként 122—126 °C-on olvadó l-(m-hidroxi-fenoxi)-3-/3-(morfolinokarbonilamino)-etilamino-2-propanol-hidrogénoxalátot kapunk. 2. példa Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy morfolin helyett egyéb szekunder aminokat használunk fel. Termékként az 1. táblázatban felsorolt (HA) általános képletű vegyületeket kapjuk. 1. táblázat R R2 Só Op. *C H-ch3 ■7-------------------hidroklorid dihidrát olajos anyag-ch3-ch3 hidrogénoxalát 158-160 H-c2h5 hidrogénoxalát hemihidrát 149-151 H-ch2ch2oh hidroklorid trihidrát olajos anyag-c2h5-ch2ch2oc2 Hs hemioxalát 125-127 Az 1. táblázat l.sz. vegyületének analízise a következő: C15H25N3O5 • HC1 ■ 2H20 képletre számított: C = 45,1%, N = 10,5%, talált: C =45,1%, N = 10,2%, H =7,5%, H20 =9,0%, H = 7,3%, H20 =8,6%. Az 1. táblázat 4. sz. vegyületének analízise a következő: Ci6H27N306 • HC1 • 3H20 képletre számított: C =42,9%, H =7,6%, N = 9,4%, talált: C =43,3%, H =7,0%, N = 9,0%. 3. példa 12,7 g 4-(N-/3-amino-etilkarbamoil)-morfolin-hidrogénszulfát, 7,0 g káliumhidroxid és 10 ml izopropanol elegyéhez keverés közben 11,5 g l-(p-ben-3
