178016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívserkentő hatású új alkanolaminok előállítására
178016 A (II) általános képletű új alkanolamin-származékok az alkanolamin-oldalláncban a -CHOH- csoportban aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek vagy racemátok formájában képződhetnek. Oltalmi igényünk mind a racemátok, mind pedig a /3-adrenerg izgató hatással rendelkező, optikailag aktív vegyületek előállítására kiterjed. Megjegyezzük, hogy az optikailag aktiv izomerek közül általában az S-konfigurációjú —CHOH- csoportot tartalmazó származékok rendelkeznek nagyobb mértékű /3-adrenerg izgató hatással. A (II) általános képletű alkanolamin-származékok savaddíciós sói például szervetlen savakkal, így sósavval, hidrogénbromiddal, foszforsavval vagy kénsavval, szerves savakkal, így oxálsavval, fumársavval, tejsavval, borkősavval, ecetsavval, szalicilsavval, citromsavval, benzoesavval, /3-naftalinkarbonsavval, adipinsavval vagy l,l-metilén-bisz(2-hidroxi-3- -naftalinkarbonsavval), továbbá savjellegű szintetikus gyantákkal, így szulfonált polisztirol-gyantákkal képezett sók lehetnek. A (II) általános képletű vegyületek egyes speciális képviselőit a példákban soroljuk fel. E vegyületek közül kiemelkedően előnyösnek bizonyult az 1 -(p-hidroxi-fenoxi)-3-/3-(morfolino-karbonamido)-etilamino-2-propanol, elsősorban az S-(—)-izomer, továbbá e vegyület savaddíciós sói. A (II) általános képletű alkanolamin-származékokat a rokonszerkezetű vegyületek előállítására általánosan alkalmazott, ismert módszerekkel állíthatjuk elő. E vegyületeket például az 1 455 116 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárásváltozatokkal alakíthatjuk ki. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R13 és R14 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy valamely —OR5 általános képletű csoport — ahol Rs hidrogénatomot vagy valamely védőcsoportot - előnyösen benzil-csoportot — képvisel — azzal a feltétellel, hogy R1 ' és R14 közül legalább az egyik egy —ORs általános képletű csoportot jelent, R6 jelentése hidrogénatom vagy valamely védőcsoport - előnyösen benzil-csoport - és Z jelentése valamely lecserélhető csoport, előnyösen halogénatom, kis szénatomszámú alkilszulfoniloxi- vagy adott esetben kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesített fenilszulfoniloxi-csoport), valamely (IV) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R és R2 jelentése a fent megadott), vagy b) valamely (VII) vagy (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R13, R14 és Z jelentése a fent megadott) valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R, R2 és R6 jelentése a fent megadott), majd - amennyiben Rs és/vagy R6 valamely védőcsoportot jelent — e védőcsoportot vagy -csoportokat eltávolítjuk, majd kívánt esetben egy kapott (II) általános képletű alkandamin-származékot a megfelelő savval történő reagáltatással savaddíciós sóvá alakítunk. Eljárásunk a) változata szerint a (II) általános képletű alkanolamin-származékokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket - ahol R6, R13 és R14 jelentése a fenti és Z kilépő csoportot jelent - (IV) általános képletű aminokkal reagáltatjuk - ahol R és R2 jelentése a fenti —, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk. A (III) általános képletű vegyületekben R6 előnyösen benzil-csoportot jelent, míg R13 és/vagy R14 előnyösen benziloxi-csoportot képvisel. Ebben az esetben a benzil-csoportokat hidrogenolízissel hasítjuk le. Eljárásunk b) változata szerint úgy járunk el, hogy az (V) vagy (VII) általános képletű vegyületeket - ahol R13, R14 és Z jelentése a fenti - (VI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — ahol R, R2 és R6 jelentése a fenti —, majd adott esetben jelenlevő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk. A (VI) általános képletű vegyületekben R6 előnyösen hidrogénatomot, míg az (V) és (VII) általános képletű vegyületekben R13 és/vagy R14 előnyösen benziloxi-csoportot jelent. Ebben az esetben a benzil-csoporto(ka)t hidrogenolízissel hasítjuk le. A szabad bázis formájában kapott (II) általános képletű alkanolamin-származékokat ismert módon, savakkal reagáltatva savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Miként már korábban közöltük, a (II) általános képletű új alkanolamín-származékok és savaddíciós sóik kardioszelektív /3-adrenerg izgató hatással rendelkeznek. E vegyületek aktivitásának vizsgálata során a hatóanyagokat kutyáknak adtuk be, és vizsgáltuk az állatok szívverésének változását. A hatóanyagok beadása előtt a kutyákat a katecholaminok eltávolítása érdekében syrosingopinnal előkezeltük, és a szív izolálása céljából átvágtuk a bolygóidegeket. Ugyanebben a kísérletben a kutyák denervált hátsó lábát állandó térfogatú vérárammal perfundáltuk, és mértük a vérnyomás változását. Kísérleteink során megfelelő mértékű szívverés-fokozódást tapasztaltunk, anélkül azonban, hogy vérnyomáscsökkenést észleltünk volna. A (II) általános képletű új alkanolaminok előnyös képviselői, továbbá azok sói az izoprenalinnal (ismert, kardioszelektivitással nem rendelkező szívserkentő hatóanyag) ellentétben orális adagolás esetén jól felszívódtak, és viszonylag hosszú ideig tartó hatást fejtettek ki. A kutyákon megfelelő szívserkentő hatást előidéző dózisokban adagolt (II) általános képletű alkanolamin-származékok nem váltottak ki toxicitásra utaló tüneteket. A (II) általános képletű alkanolamin-származékokat és azok savaddíciós sóit a szokásos, gyógyászatilag alkalmazható hígító- és/vagy hordozóanyagok felhasználásával melegvérűek kezelésére (köztük a humán gyógyászatban) alkalmazható gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, diszpergálható porkészítmények, permetek vagy aeroszolos kompozíciók lehetnek. A gyógyászati készítmények a találmány szerint előállított új hatóanyagok mellett adott esetben egy vagy több egyéb gyógyhatású anyagot is tartalmazhatnak. Ezek a gyógyhatású anyagok például a 4 5 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 60 65 2
