178015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-metil-izoxazol-4-karbonsav (4-trifluormetil)-anilid előállítására

9

178015

10

4. Akut ulkerogén hatás

A vizsgálatokat minden esetben 10 hímnemű, Sprague-Dawley patkányon végezzük, melyeknek testsúlya 200—300 g. Az összehasonlításra kerülő 5 vegyületek adagolása előtt 48 órától kezdődően egészen az állatok megöléséig megvonjuk az állatoktól a táplálékot, ugyanakkor ivóvízzel látjuk el őket. 24 órával az orális adagolás után az állatokat megöljük, gyomrukat kivesszük, folyó vízben 10 megmossuk és vizsgáljuk a nyálkahártya sérülését. Minden makroszkopikusan látható sérülést fekélynek tekintünk. Meghatározzuk adagolásonként és naponta a fekélyes állatok részarányát és az UDS0 -értéket Litchfield és Wilcoxon szerint 15 [J.-Pharmacol, exp. Ther. 96, 99 (1949)].

5. Szubakut ulkerogén hatás

A kísérleti állatok és a kísérlet körülményei a 4. 20 kísérletnél leírtakkal azonosak, azzal az eltéréssel, hogy az összehasonlításra kerülő vegyületeket 4 napon keresztül normálisan táplált patkányokon alkalmazzuk naponta egyszer orálisan, majd az állatokat az 5. napon 24 órával a táplálékelvonás után megöljük. Schriver szerint ez a módszer lényegesen kifejezőbb, mint az egyszeri adagolás, mivel a reumás betegek gyógyszeres terápiája is többszörös kezelésből áll [Toxicology and Appl. Pharmacology 32, 73 (1975)].

6. Akut toxicitás

Az akut toxicitást szabványos módszerekkel NMRI-egereken és Wistar- és Sprague-Dawley törzsből származó kaptkányokon határozzuk meg. Adagolásonként 6 állatot alkalmazunk. Az LD5 o-értékeket Litchfield és Wilcoxon szerint határozzuk meg.

A találmány szerinti (I) képletű vegyület az alábbi farmakológiai tulajdonságaiban múlja felül a 25 24 959 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat szerinti vegyületeket:

1. Hatáserőssége (EDS 0, adjuváns-arthritis, preventív) 6,5-szerese az 5-metil-izoxazoI-4-karbonsav-(4-fluor)-anilid [(B) vegyület] hatásának.

ed50

(mg/kg)

Allergiás

Ve gyű-Adj uváns- arthritis

encephalomyelitis

let

preventív

Perper

(3)

(1

)

szerint

adagolás gátló(2

)

mg/kg hatás %

A

2,3

4,5

10

100

B

15,0

25,0

25

43

50

Anémia

C

>50,0

20,0-ig hatástalan

10

0

D

~ 50,05

>50,0

E

>50,0

20,0-ig hatástalan

10

0

F

37,0

75-ig

hatástalan

75

2.

táblázat

Akut

Akut toxicitás

Terápiás

Vegyütoxicitás

index 50

let

szájon át

faj

LD 50

i. p.

LDs o

törzs

ED 50

egér

(mg/kg)

A

150-300

235

patkány

100

(167-332)

SPD

B

200-400

620

patkány

41

(529-727)

Lewis

C

100-250

740

egér

<15

(624-878)

NMRI

~ 50

D

>500

2530

egér

(2162-2960)

NMRI

E

300-600

F

780

patkány

21

Ulkerogenitás

Terápiás

Index

(4)

(5)

akut

szubakut

akut

szubakut

UD 50

UD 50

ud50

UDso

ED 50

ED 50

mg/kg

mg/kg

57

77

25

33

(40-82)

(52-113)

250

118

<12

8

(231-270)

(97-144)

az LDS o tartományon

~ 2

belül ~

600

<7

100

350

3

(177-693)

100

2. A 25 24 959 számú

Német

Szövetségi

Köztársaság-beli közrebocsátási iratból megismerhető vegyületekkel szemben nagyobb gyógyászati hatásszélesség:

a) a gyomor nyálkahártyájára kifejtett mellékhatások szempontjából, különösen többszörös adagolás esetén: 4,1-szer nagyobb terápiás index (UD5o/EDso, szubakut) a (B) vegyülethez viszonyítva,

b) az orális toxicitás szempontjából: a gyógyászati hatásszélesség (LD/50/ED5O) 2,4-szer nagyobb, mint a (B) vegyület esetén.

60 3. A Perper szerinti adjuváns-arthritis és az allergiás encepháomyelitis immunpatológiai folyamatát a terápiás adagolási tartományon belül inhibitálja. Ez az összehasonlítás céljára alkalmazott vegyületekkel csak kis mértékben lehetséges, 65 különösen nem érhető el velük az allergiás en-5