178012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxadiazolo-pirimidin-származékok előállítására
11 178012 12 sékleten keveijük. A kiváló fehér csapadékot leszűrjük és metilénklorid-metanol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta dimetil-6-piperidino-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 202 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 6,1 g. 6. példa 4.5 g (0,0145 mól) dimetil-6-(3-pirrolin-l-il)-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot 200 ml metilénklorid és 200 ml víz elegyében szuszpendálunk, a pH-t tömény vizes nátriumhidroxid-oldattal 12,5-re állítjuk be és a reakcióelegyet ezen a pH-értéken 3 órán át keveijük. A két fázist elválasztjuk, a vizes réteget tömény sósavval pH = 3 értékre savanyítjuk. A kiváló fehér csapadékot leszűrjük, szárítjuk és metilénklorid-metanol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta 5-(3-pirroün-l-il)-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]- pirimidin-7-karbaminsav-metilészter 230—234 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 3,3 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 12.5 g (0,045 mól) dimetil-6-klór-pirimidin-2,4- -dikarbamát-3-oxid és 100 ml metilénklorid szuszpenzióját 15 g (0,217 mól) 3-pirrolinnal elegyítjük és argon-atmoszférában 26 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A képződő fehér csapadékot szűrjük és metilénklorid-metanol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta dimetil-6-(3-pirrolin-l-il> -pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid 206 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 8,8 g. 7. példa 3,1 g (9 millimól) dimetil-racém-6-(4-hidroxi-l-piperidinil)-pirimidin-2,4<likarbamát-3-oxidot 100 ml metüénkloridban és 100 ml vízben szuszpendálunk és az elegy pH-ját tömény vizes nátriumhidroxid-oldattal 12,6-ra állítjuk be és ezen a pH-értéken 3,5 órán át keveijük. A két fázist elválasztjuk, a vizes réteget tömény sósavval pH = 3,2 értékre savanyítjuk. A kiváló fehér csapadékot szűrjük, szárítjuk és metilénklorid-metanol-elegyből átkristályosíljuk. A kapott tiszta racém-5-(4-hidroxi-l-piperidinil)-2-oxo-2H-[ 1,2,4 Joxadiazolo[ 2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-metilészter 250—260°C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 1,7 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2,5 g (9 millimól) dimetil-6-klór-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid és 100 ml metilénldorid szuszpenzióját 10 g (99 millimól) 4-hidroxi-piperidinnel elegyítjük és a reakcióelegyet argon-atmoszférában 70 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kiváó csapadékot szűrjük és metilénklorid-metanol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta dimetü-racém-6 - (4- hidroxi-1 -piperidinil)-pirimidin- 2,4-dikarbamát-3-oxid 265—266 °C-on olvad. Kitermelés: 2,1 g. 8. példa 5,6 g (0,0172 mól) dimetil-racém-6-(3-hidroxi-1 -piperidinil)-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxidot 100 ml metüénkloridban és 100 ml vízben szuszpendálunk és a pH-t tömény vizes nátriumhidroxid-oldattal 12,7-re állíljuk be. A reakcióelegyet 1 órán át keveijük, a két fázist elválasztjuk és a vizes fázist tömény sósavval pH = 3 értékre savanyítjuk. A kiváló fehér csapadékot szűrjük és metilénklorid-metanol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta racém-5-(3-hidroxi-l-piperidinü)-2-oxo-2H-[1,2,4]- oxadiazoloj2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-metüészter 244—247 C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 3,4 g. A kündulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5,2 g (0,019 mól) dimetü-6-klór-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid és 300 ml metüénklorid szuszpenzióját 12,4 g (0,12 mól) 3-hidroxi-piperidinnel elegyítjük és a reakcióelegyet argon-atmoszférában 60 órán át keveijük. A maradékot leszűrjük és a reakció-oldatot bepároljuk. A kiváló fehér csapadékot leszűrjük és metilénklorid-metanol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta dimetil-racém-6 -( 3 -hidroxi-1 -piperidinü)-pirimidm-2,4-dikarbamát-3-oxid 255 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 3,9 g. 9. példa lg (2,98 millimól) 5-piperidino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pirimidin-7-karbaminsav-butil észtert 50 ml etanolban oldunk, mely 50 mg nátriumot tartalmaz. A reakcióelegyet 70 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd sósavval megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük és vízzel mossuk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból és éterből átkristályosítjuk. 200 mg 5-piperidino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]- pirimidin-7-karbaminsav-etilésztert kapunk. Op.: 209— -211 °C (bomlás). Kitermelés: 22%. 10. példa 1,7 g (5 millimól) 5-piperidino-2-oxo-2H-[ 1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]- pirimidin-7-karbaminsav-butilésztert acetonitrüben szuszpendálunk, majd 0,6 g (5 millimól) 3-aza-biciklo[3.2.2]nonánnak 10 ml acetonitrillel képezett oldatával elegyítjük. Kezdetben átlátszó oldatot kapunk, melyből a megfelelő 3-aza-biciklo[3.2.2]nonán-só hamarosan kiválik. A tiszta só átkristályosítás után 110—112°C-on olvad. 11. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: I. 5-piperidino- 2-oxo-2H-[l, 2,4 ]oxadiazolo[2,3-a]pirinúdin-7- -karbaminsav-butilészter mikronizált 20,0 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
