178004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új enkefalin származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1979. VI. 12. (GO—1448) Közzététel napja: 1981. VII. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1982. XI. 30. 178004 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/52 Feltalálók: Szabadalmas: dr. Bajusz Sándor okleveles tanár, dr. Rónai András orvos, dr. Székely József Gyógyszerkutató Intézet, Budapest orvos, Budapest Eljárás új enkefalin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás I általános képle tű — ahol HN=C(NH2)-Tyr-A-Gly-Phe-B I Tyr, Gly és Phe jelentése a szakirodalomnak [pl. J. 5 Biol. Chem., 247, 977 (1972)] megfelelően L-tirozin-, glicin- illetve L-fenilalanin-csoport, A jelentése rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú tioalldl-D-alfa-aminosav-csoport és B jelentése amino- vagy L-prdin-amid-csoport új 10 enkefalin-származékok savaddíciós sói előállítására. Ismert, hogy a természetes eredetű metionin- és leucin-enkefalin [Hughes és munkatársai: Nature, 15 1 2 3 4 5 258, 577 (1975)], a Tyr-Gly-Gly-Phe-Met illet- 5 ve -Leu szerkezetű peptidek morfin-szerű, azaz opiát aktivitása fokozható a 2-Gly és az 5-Met 20 illetve 5-Leu aminosavrész alkalmas helyettesítésével. így pl. a 2. helyre D-metionin- és az 5. helyre L-prolin-amid-c so portot építve az egyik leghatékonyabb enkefalin analóghoz, a Tyr—D—Met -Gly-Phe-Pro-NH2 szerkezetű pentapeptid-amid- 25 hoz lehetett eljutni (858453 számú belga szabadalmi leírás). A találmány célja az ismerteknél nagyobb opiát aktivitással rendelkező, új enkefalin-származékok előállítása. 3« 2 Megállapítottuk, hogy az aminosav-c serékkel nyert nagyhatású enkefalin analógok opiát aktivitása meglepő módon még tovább fokozódik, ha a terminális amino-csoporthoz amidino-csoportot kapcsolunk, tehát az egyszerű peptidek olyan analógjait állítjuk elő, amelyek terminális guanidino-csoportot tartalmaznak. Az így nyert I általános képletű új vegyületek fokozott opiát aktivitása egyaránt bizonyítható az általánosan használt tesztekben, így tengeri malac bél-preparátumon (guinea pig ileum, GPI) [Kosterlitz és Watt: Br. J. Pharmacol., 33, 266 (1968), Kosterlitz és munkatársai: Br. J. Pharmacol., 39, 398 (1970)] és egér ondóvezeték-preparátumon [Hughes és munkatársai: Br. J. Pharmacol., 53, 371 (1975)] mérve. Az I. táblázatban bemutatjuk 4 terminális guanidin^csoportot tartalmazó pepiidnek, valamint H2N-íerminálisú analógjainak opiát aktivitását. A számértékek a normorfinra vonatkoztatott relatív aktivitásokat jelzik (a normorfin aktivitása = 1). A peptidek N-terminálisán végzett amino-guanidino-c se révei elért eredmény meglepő, mivel az enkefalin molekulának éppen ez a része a legérzékenyebb, a terminális amino-csoport módosítása (pl. elhagyása, acilezése vagy dialküezése) általában az opioid aktivitás elvesztéséhez vagy csökkenéséhez vezet [pl. Morgan és munkatársai: Communications, J. Pharm. Pharmac., 28, 660 (1976)]. Megjegyezzük, hogy azon I általános képletű vegyületek, amelyekben B jelentése amino-csoport, 178004
