177999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin származékok előállítására
13 177999 14 18. példa A 17. példához hasonló eljárás során 4-(3-fenil-propil)-l-(2-hidroxi-etil)-piperazint használunk. Először maleát sót készítünk, majd felszabadítjuk a bázist, és kromatográfiával tisztítjuk, végül l-[2-(difenil-metoxi)-etil]-4-(3-fenil-propil)-piperazin-dihidrokloridot készítünk, amelynek olvadáspontja 223,5 °C. Á kiindulási anyagot a 17. példában leírtakhoz hasonlóan készítjük, forráspont 160-169 °C/0,7 mmHg. 19. példa 5,2 g 10. példa szerinti bázis 150 ml metanollal készített oldatát 1 g palládiumosszén jelenlétében hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet ismét hidrogénezzük ugyanilyen mennyiségű katalizátorral. A szűrletet bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot dietÜ-éterben oldjuk, pH 2-ig éteres sósavoldatot adunk hozzá, a csapadékot kiszűrjük, és izopropanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. így 1-| 2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil |- 4-[3-(4-fluor-fenil)-propil]-piperazin-dihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 198,0—198,5 *C. Hasonlóképpen állítunk elő l-[2-(difenil-metoxi)-e til]4-[3-(4-fluor- fenil )-propil]-piperazin-dihidroldoridot. A találmány oltalmi körébe tartoznak a hatóanyagként legalább egy gyógyászatilag hatásos I általános képletű vegyületet, vagy savaddíciós sóját gyógyszerészetileg elfogadott hordozóval, hígítóval vagy egyéb segédanyaggal alkotott keverékben tartalmazó gyógyszerkészítmények is. Ezek a készítmények a gyógyszerkészítmények beadására szolgáló szokásos formák bármelyikében készülhetnek. A szájon át történő beadásra szolgáló készítmények alkalmasan 5—100 mg hatóanyagot tartalmaznak. Tabletták és pirulák a szokásos módon formázhatok egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadott hordozóval, hígítóvá vagy segédanyaggá, például laktózzá, keményítővel, mikrokristályos cellulózzá (különösen közvetlen préselés ákámazásakor) vagy igen tiszta szilícium-dioxiddá, és síkosító anyagokat is tartámazhatnak, például kácium- vagy magnézíum-sztearátot. Oldható anyagból, például zselatinból készült kapszulák a hatóanyagot önmagában vagy szilárd vagy folyékony hígítóval keverve tartalmazhatják. Folyékony készítmények a hatóanyag vízzel vagy szájon át történő beadásra szánt gyógyszerkészítmények készítésére hasznát szokásos egyéb folyékony közeggel, így paraffinolajjá vagy szirup vagy elixir bázissá készült szuszpenziói, emulziói, szirupjá, vagy elixírei lehetnek. Kúpok a hatóanyagot a gyógyszerészeti gyakorlatban átáánosságban hasznát váamilyen kúpmasszává, így teobroma olajjá, glicerines zselatinná vagy nagymolekulasúlyú polietilénglikollá keverve tartámazzák. A hatóanyag parenterális beadásra alkalmas formában is kikészíthető, így vízzel vagy váamilyen szerves oldószerrel vagy ezek elegyével készített steril oldatként, vagy steril vízzel vagy injekciós készítményekhez átáában használt váamilyen szerves folyadékká, például váamilyen növényi olajjá készült szuszpenzióként. A táámány oltámi körébe tartoznak még olyan száraz készítmények is, amelyek szájon át vagy parenteráis úton történő beadásra ákámas folyékony készítményekké áakíthatók oldószer vagy szuszpendáó folyadék hozzáadásává. Ilyen parenteráis beadásra szánt készítmények kaphatók példád váamely hatóanyagot tartalmazó vizes folyadék fagyasztva szárításává, és az így nyert száraz por megfelelő mennyiségű steril víz hozzáadásává eredeti formájába visszaállítható. A következő példa egy talámány szerinti gyógyszerkészítmény elkészítését szemlélteti: 20. példa 50 g 1-12-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil l-4-(3- -fenil-2-propenil)-piperazin-máeátot (1 : 2), 70 ,g mikrokristáyos cellulózt (Avicéi), 10 g burgonyakeményítőt, 3 g magnézium-sztearátot és 1 g nagytisztaságú szilícium-dioxidot (Aerosil) összekeverünk. A keveréket utána 134 mg-os tablettákká préseljük, amelyek mindegyike 50 mg hatóanyagot tartámaz. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I átáános képletű piperazinszármazékok és savaddíciós sóik előállítására - ebben a képletben Rt, R2, R3, R4, R5, Rí, R7, Rg és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, háogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú ákoxi-csoport, n értéke 2 vagy 3, és X jelentése —(CH2)3 - képletű csoport vagy 2-propenilén-csoport, amely a metüéncsoportta! kapcsolódik a piperazincsoporthoz - azzá jellemezve, hogy a) egy II átáános képletű étert - ahol Y jelentése váamilyen reakcióképes észter savmaradéka, előnyösen háogenid, a többi szubsztituens pedig a tárgyi körben megadott jelentésű -egy III átáános képletű piperazinszármazékká - ahol R7, Rg, Rt) és X a tárgyi körben megadott jelentésű - reagáltatunk, vagy b) egy VI átáános képletű vegyületet - ahol az Rj -R6 szubsztituensek a tárgyi körben megadott jelentésűek, és A jelentése hidroxilcsoport, háogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy -OM képletű csoport, amelyben M jelentése váamilyen ákálifém-atom, előnyösen kálium- vagy nátriumatom - egy VII átáános képletű vegyülettel - ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
