177999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin származékok előállítására
11 177999 12 eluáló szerként kloroform : etil-acetát : metanol : ammónium-hidroxid (25 : 25 :1 :0,5) elegyet használva. A kívánt frakciót éteres maleinsav oldat hozzáadásával maleáttá alakítjuk. A csapadékot kiszűrjük, és metanol és dimetil-formamid elegyéből átkristályosítjuk. így 1-12-[(4-fluor-fenil)-fenil-metoxij-etil I- 4-(3-fenil-2-propenil)-piperazin-maleátot (1 :2) kapunk, amelynek olvadáspontja 193 °C. 12. példa 7,5 g (0,03 mól) 4-(3-fenil-2-propenil)-l-(2-hidroxi-etil)-piperazint adunk 0,7 g (0,03 grammatom) nátrium 100 ml metanollá készült oldatához. Ezt követően a metanolt eldesztilláljuk, majd 100 ml vízmentes xilolt adunk a maradékhoz. Körülbelül 25 ml xilolt ledesztillálunk a visszamaradó metanol azeotropos eltávolítása céljából. Az elegyet utána visszaforraljuk, és 6,5 g (0,03 mól) 4-metil-benzhidril-klorid 50 ml xilóllal készült oldatát csepegtetjük hozzá egy óra alatt. Hat óra visszafolyatás közben való forralás után a reakdóelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és az oldatot éteres maleinsav oldattá megsavanyítjuk. A csapadékot kiszűrjük, megszárítjuk, és meleg vízzel kevertetjük a visszamaradt amin kiindulási anyag eltávolítása céljából. Végül az anyagot ismét kiszűrjük, és vákuumban 60 °C-on megszárítjuk, így 1-1 2-[(4-metil-fenil)-fenil-metoxi]-etil i- 4-(3-fenil-2-propenil)-piperazin-máeátot (1:2) kapunk, amelynek olvadáspontja 191 °C. 13. példa 2 g 60%-os paraffmolajos nátrium-hidrid diszperziót adunk 10 g (0,05 mól) 4-metil-benzhidrol 100 ml vízmentes xilollá készült oldatához. A reakdóelegyet fél órán át visszaforrájuk, és utána 12,7 g (0,05 mól) l-(2-klór-etil)-4-(3-fenil-2-propenil)-piperazin (2 431 178. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadámi leírás) 50 ml xilollá készített oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet további három órán át visszafolyatás közben forrájuk, majd lehűtjük, és vízbe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálássá tisztítjuk, eluáószerként kloroform : etil-acetát : metanol : ammónium-hidroxid (25 : 25 : 1 : 0,5) elegyet ákámazva, így 1-1 2-[(4-metil-fenil)- fenil-metoxi)-etil |-4-(3-fenil-2- -propenil)-piperazint kapunk. 14. példa 17,2 g (0,07 mól) 2-(difenil-metoxi)-etil-klorid, 14,1 g (0,07 mól) 1 -cinnamil-piperazin, 20 g elporított kálium-karbonát és 250 ml metil-izobutü-keton elegyét keverés közben 24 órán át visszafolyatás közben forrájuk. Utána bepároljuk, dietá-étert és vizet adunk hozzá, majd az éteres fázist elváasztjuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A folyadékhoz pH 2-ig éteres sósavoldatot adunk, a kiváló dihidroklorid sót kiszűrjük, és etanol/éter elegyből kristályosítjuk. A nyerstermék híg ammónium-hidroxid oldattá történő kezelésével felszabadítjuk a bázist, amelyet szilikagél oszlopon kloroform : etil-acetát (1:1) eleggyel eluálva tisztítunk. A megfelelő frakcióhoz dietil-éteres sósavoldatot adunk. A kávát kristályos anyagot izopropanolból átkristályosítva l-[2-(difenil-metoxi)-etil]-4-(3-fenil-2-propenil)-piperazin-dihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 212 °C (lásd 6. példa). 15. példa A 10. példában előálított vegyületből felszabadítjuk a bázist híg ammónium-hidroxid oldattá. Az éteres oldatot éteres sósavoldattá elegyítve kristályos dihidrokloridot kapunk, amelyet izopropanol és dietil-éter elegyéből kristályosítunk. Olvadáspont: 202-203 *C. A 11. példa szerinti vegyülettel hasonlóképpen eljárva, etanolból kristályosítva 214 *C-on olvadó terméket kapunk. 16. példa A 9. példa szerinti eljárássá, de maleinsav helyett sósavat hasznává a megfelelő dihidrokloridot kapjuk, amely metanolból átkristáyosítva 225-226 °C-on olvad. 17. példa 9,5 g (0,036 mól) 4-[3-(4-fluor-fenil)-2-propenil]-l-(2-hidroxi-etil)-piperazint és 3,7 g (0,018 mól) benzhidril-kloridot 160 °C-ra melegítünk, és fél órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűtjük 100°C-ra, 150 ml vízbe öntjük, dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-száfáton szárítjuk, éteres sósavoldatot adunk hozzá, és a kivát anyagot etanolból kristáyosítjuk. A nyersterméket híg ammónium-hidroxid oldattá kezelve felszabadítjuk a bázist, amelyet szilikagél oszlopon kloroform : metanol (9:1) eleggyel eluálva tisztítunk. A megfelelő frakciókat bepároljuk, a maradékot etanol és dietil-éter elegyében oldjuk. Az oldathoz óvatosan pH 2,5-ig éteres sósavoldatot adunk. További éter hozzáadására az l-[2-(difenil-metoxi)-etil]-4-[3-(4-fluor-fenil)-2-propenil]-piperazin-dihidroklorid kikristáyosodik, olvadáspontja 205—206 °C. A kiindulási anyagot a következőképp állítjuk elő: 13 g (0,1 mól) l-(2-hidroxi-etil)-piperazin, 15 g (0,11 mól) káium-karbonát és 100 ml etanol elegyéhez 16,2 g (0,1 mól) 4-fluor-cinnamil-kloridot adunk. A reakdóelegyet 3 órán át visszafolyatás közben váó forráás után lehűtjük, szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel oldjuk. Az oldatot dekantájuk, bepároljuk, és a maradékot desztillájuk. Forráspont: 170-173 °C/0,2 mmHg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
