177999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin származékok előállítására
9 177999 10 vízmentes xilollal készített oldatát 26 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. A reakdóelegyet lehűtjük, és utána az oldószert eldesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, eluálószer = kloroform : etil-acetát : metanol : 5 : ammónium-hidroxid (25 :25 : 1 :0,5). A megfelelő frakcióhoz éteres maleinsav oldatot adunk. A csapadékot kiszűrjük, és metanol és dimetil-formamid elegyéből kristályosítjuk át. A kapott maleát (1 :1) olvadáspontja 178,5 #C. Kiindulási anyagként való 10 felhasználás céljából a sót a szabad bázissá alakítjuk át. 7. példa 15 1.5 g (0,03 75 mól) lítium-alumínium-hidrid 7 5 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 8 g (0,017 mól) 1-1 2-[-bisz(4-fluor-fenil)- metoxi]-etil |-4-[3-(4-metíl- 20 -fenil)-l-oxo-2-propenil]-piperazin 75 ml dietil-éterrel készült oldatát. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük 0 °C-ra, és viz és tetrahidrofurán elegyével elbontjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrlethez addig adunk 25 dietil-éteres maleinsav oldatot, amíg savas lesz. A csapadékot kiszűrjük, és metanol és dimetil-formamid elegyéből kristályosítjuk. így 1-12-[bisz(4- -fluor-fenil)-metoxi]-etil |-4-[3-(4-metü-fenil)-2-propenil]-piperazin-maleátot (1 :2) kapunk, amelynek ol- 30 vadáspontja: 193,5—194,0 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4.5 g (0,025 mól) 3-(4-metil-fenil)-2-propenoil-klorid [R. F. Silver, Can. J. Chem. 45, 1001—6 35 (1967)] 50 ml vízmentes toluollal készült oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 16,6 g (0,05 mól) 1-1 2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil l-piperazin 100 ml vízmentes toluollal készült oldatához. Az elegyet egy órán át visszafolyatás közben 40 forraljuk, majd lehűtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, éteres maleinsav oldatot adunk hozzá, és a csapadékot kiszűrjük, és metanolból átkristályosítjuk, így 1-1 2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil l-4-[3-(4-me- 45 til-fenil)-l-oxo-2-propenil]-piperazin-maleátot (1 4) kapunk, amelynek olvadáspontja 172,0-172,5 °C. Kiindulási anyagként való felhasználás céljára a sót a szabad bázissá alakítjuk át. a következő vegyületeket állítottuk elő: a) 1-1 2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil 1-4- -[3-(4-klór-fenil)-2-propenil]-piperazin-maleát (1 :2), amelynek olvadáspontja 187,5 °C, b) 1-! 2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil |-4- -[3-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-propenil \ -piperazin-maleát (1 :2), amelynek olvadáspontja 189,0-189,5 eC, c) 1-1 2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil |-4- -[3-(4-metoxi-fenil)-2-propenil ]-piperazin-maleát (1 :2), amelynek olvadásponjta 186,5-188,0 °C. A kiindulási anyagokat a 7. példában a kiindulási anyag előállításba leírtakhoz hasonló módon készítettük el. 9. példa 6 g (0,018 mól) 1-1 2-[bisz(4-fluor-fenoxi)-metoxi]- etil |-piperazin (amelyet a 3. példában leírtak szerint állítottunk elő) és 3 g kálium-karbonát por 50 ml etanoüal készült elegyéhez szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 3,6 g (0,018 mól) (3-bróm-propil)-benzolt [G. O. Aspinall és munkatársai, J. Chem. Soc, 1950, 743]. Az elegyet utána lassan felmelegítjük, és 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakdóelegyet megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterben feloldjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és az oldathoz addig adunk éteres maleinsav-oldatot, amíg a folyadék savas lesz. A csapadékot kiszűrjük, és metanol és dimetil-formamid elegyéből átkristályosítjuk. így 1-12-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil |-4-(3-fenil-propil)-piperazin-maleátot (1 :2) kapunk, amelynek olvadáspontja 185,0-185,5 °C. 10. példa A 9. példa eljárása szerint, de a (3-bróm-propil)-benzolt ekvivalens mennyiségű l-(3-klór-l-propenil)-4-fluor-benzollal (1 929 330. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás) helyettesítve, 1-12-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]- etü|-4-[3-(4-fluor-fenil)-2-propenil]-piperazin-maleátot (1:2) állítunk elő, amelynek olvadáspontja 189,0 °C. 8. példa A 7. példa eljárása szerint, de a következő 55 kiindulási anyagokat használva: a) 1-1 2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil j-4- -[3-(4-klór-fenil)-l -oxo-2-propenil]-piperazin, b) 1-1 2-[bisz(4-fluor-fenil)-rnetoxi]-etil |-4- 60-[3-(2,5-dímetoxi-femI)-1 -oxo-2--propenil ]-piperazin, c) 1-1 2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil 1-4- -[3-(4-metoxi-fenil)- l-oxo-2--propenil]-piperazin, 65 11. példa 5 g (0,02 mól) 4-(3-fenü-2-propenil)-l-(2-hidroxi-etil)-piperazin (Chemical Abstracts 63, P 5660 f) és 4 g (0,02 mól) 4-fluor-benzhidrol 100 ml toluollal és 30 ml dimetil-formamiddá készült elegyéhez 8 g p-toluolszulfonsavat adunk. Az elegyet keverés közben 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, a keletkező vizet azeotroposan eldesztilláljuk. Utána lehűtjük a reakdóelegyet, és híg ammónium-hidroxid oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk
