177992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2,3-dihidro-imidazo[1,2-c]pirimidin-származékok előállítására
3 177992 4 gyületet nyerünk, ahol R1 jelentése metilaminocsoport, és a terméket szabad bázisként, vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóként állítjuk elő, vagy b) a 4,6-diklór-5-nitro-pirimidint 2-klór-etilamin- 5 nal reagáltatjuk, és így spontán ciklizáció következtében a 7-(2-klór-etil-amino)-8-nitro-2,3-dihidro-imidazo[l,2-c]pirimidint nyeljük, és a terméket szabad bázis formában, vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóként állítjuk elő. 10 Az általános képletben R jelentése lehet valamely 1—5 szénatomos alkilcsoport, mely például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, n-amil-, izoamil-, 1,2-dimetil-propil-,15 szek-amil-, terc-amil- vagy hasonló csoportok. Azok az I általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése metilaminocsoport, olyan gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókat képeznek, melyek szerves és szervetlen savakból is származhatnak, 20 ilyen szervetlen savak például a sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, salétromsav, foszforsav, vagy hasonló savak, e célra alkalmas szerves savak közül legelőnyösebbek a szerves szulfonsavak. így tehát a találmány szerinti 25 gyógyászatiig alkalmazható sók például a következők: szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klórbenzol- 30 szulfonát, xilolszulfonát, metánszulfonát, trifluormetilszulfonát, propánszulfonát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, acetát, oxalát vagy laktát. Az alábbiakban felsorolunk néhány, a találmány- 35 hoz tartozó jellemző vegyületet: 3-fenil-7 -metilamino-2,3-dihidro-imidazo[ 1,2-c]pirimidin-hidroklorid, 5-izoamil-7-metilaminp-2,3-dihidro- 40-imidazo[ 1,2-c]pirimidin-hidroklorid. Azokat az I általános képletű vegyületeket, melyeknél R1 jelentése klóratom, az A reakcióvázlat szerint állítjuk elő, ahol R, R2, R3 és R4 jelentése 45 a fenti. Az A reakcióvázlat szerint a II át alános képletű kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő: valamely 4,6-diklór-pirimidint, mely vegyület a 2-helyen szubsztituensként a kívánt R csoportot és 50 adott esetben 5-helyen szubsztituensként metilvagy fenilcsoportot tartalmaz, egy inert, nem-hidroxilos oldószerben, valamely megfelelő alkálikus anyag jelenlétében etanolaminnal reagáltatunk. Az előállítás céljára alkalmas oldószerek lehetnek, 55 például éterek, így a tetrahidrofurán (THF), dioxán és hasonlók, valamint amidok, így dimetilacetamid és dimetilformamid. A reakciónál mérsékelten alkálikus reakciókörülményeket kell biztosítani, például nátriumkarbonát jelenlétével azért, hogy elkerüljük 50 a pirimidin gyűrűn levő második klóratom hidroxicsoporttal történő helyettesítését. Szokásosan a reakciónál ekvimolekuláris mennyiségű etanolamint és pirimidint használunk. Továbbá, előnyös az etanolamint adni a pirimidin-oldathoz, hogy a diami- 65 no-szubsztituált pirimidin-melléktermék képződését minimalizáljuk. Az így előállított II általános képletű 4-klór-6-(2-hidroxietil-amino)-pirimidint trifluormetilszulfonsawal vagy tionilkloriddal ciklizálva nyerjük a találmány szerinti olyan I általános képletű dihidro-imidazopirimidineket, melyeknél R1 jelentése klóratom. A ciklizációs reakció kivitelezésénél fontos, hogy az oldószer a Friedel-Crafts reakciókörülmények alatt a hidroxietilcsoporttal ne reagáljon. Ha a reagens trifluormetilszulfonsav, akkor olyan oldószereket kell használni, mint a benzol, dezaktivált benzolok, így nitrobenzol és klórbenzol, vagy cildohexán. Aktivált benzolokat, mint például a toluolt, anizolt és hasonlókat oldószerként nem alkalmazunk. Tionilkloriddal történő ciklizációs reakció esetén általában olyan oldószereket használunk, mint a THF, vagy más relatíve nagy molekulasúlyű étereket, beleértve a diákoxialkánokat, mint például a bisz(2-metoxi-etil)étert. A ciklizációs reakciónál a kívánatos reakcióhőmérséklet 50-110 °C. Azokat az I általános képletű vegyületeket, melyeknél R1 jelentése metilaminocsoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely I általános képletű vegyületet, ahol R1 klóratom, metilaminnal reagáltatunk. Ennek a helyettesítési reakciónak a kivitelezése úgy történik, hogy az amint a savaddíciós só formájában levő 7-klór-2,3-dihidro-imidazo[l,2-c]pirimidinnel egyszerűen elegyítjük. A szóban forgó reakciónál lehet telített nátriumbikarbonát-oldat a reakcióközeg, és alkoholok, melyek lehetnek rövidszénláncú alkanolok, különösen az etilalkohol és amidok, különösen a dimetilformamid és a dimetilacetamid, reakcióközegként szintén hasznosak. A reakció hőmérséklete előnyösen szobahőmérséklet, azonban O-tól refluxálási hőmérsékletig terjedő hőmérsékleti intervallumon belül bármilyen hőmérséklet alkalmazható. Azok a találmány szerinti I általános képletű vegyületek, melyeknél R3 vagy R4 jelentése más mint hidrogénatom, egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. Például a 2,5-dimetil-7-klór-2,3-dihidro-imidazo[l,2-c]pirimidinnél, mely a fenti szintetikus eljárással dl-keverékként vagy racemátként állítható elő, a 2-helyen levő aszimmetriás szénatom jelenléte okozza az optikai izomériát. Ez a dl-keverék a szakemberek által ismert eljárásokkal optikai antipódokká felbontható, vagy — alternative - egy optikailag aktív etanolamint használhatunk fel a II általános képletű kiindulási vegyület előállítására. Ha a reakciónál a II általános képletű vegyületet tionilkloriddal reagáltatjuk, akkor termékként a hidrokloridsót nyerjük, ha trifluormetüszulfonsavat használunk, a termék a trifluormetilszulfonát. Ezek a kiindulási termékek, ha kívánatos, ioncserélő gyantával más sókká is átalakíthatók. Ha a fenti kiindulási terméket tovább reagáltatjuk, ezért, hogy olyan vegyületet nyerjünk, melynél Rl metilaminocsoport, akkor a termék bármely kívánt só formájában nyerhető úgy, hogy a terméket a megfelelő savval szokásos módon reagáltatjuk, például vizes oldatban, egy inert oldószerben, mely lehet alkohol vagy keton, vagy egy vizes oldószerben. 2
