177970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új glükózamin-származékok előállítására
41 177970 A reakciót tovább L-alanil-D-glutaminsav-a-amid-7-benzilészter-trifluoracetáttal és 2-etoxi-N-etoxikarbonil-l,2-dihidrokinolinnal 1 :1 arányú dimetilformamid-metilénklorid elegyben történő reagáltatással folytatjuk a 33. példában leírt módszer szerint. Ezután 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrálunk, így a 2-(acetaminometilkarbonilamino)-2-dezoxi-3-0- -/[ Lrl -(D-l -karbamoil-3-karboxi-propil)-karbamoil-etil]-karbamoil-metil/-aj3-D-glükózt nyeljük liofilizált állapotban. 48. példa 3,2 g 2-amino-2-dezoxi-3-karboximetil-D-glükopiranózt, 2,5 g káliumkarbonátot és 4,5 g pivalinsav-/5-nitrofenilésztert keverünk 100 ml dimetilformamidban 100°-on 15 órán át. Ezután a keletkező sót kiszűrjük, a szűrletet olajszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk, majd vizes oldatban IR-120 jelű ioncserélőre visszük fel. Az eluátumot kloroformmal kirázzuk, és vákuumban sziruppá pároljuk be. Etilacetáttal történő eldörzsölés után nyeljük halványsárgás színű por alakjában a 2-pivaloil amido - 2-dezoxi-3-karboximetü-D-glükopiranózt, mely 89—93°-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott 2-amino-2-dezoxi-3-karboxi-metil-D-glükopiranózt a következőképpen állíthatjuk elő: 100 g 2-fenü-4,5-(3-0-karboximetil-5,6-izopropilidén-D-glükofurano)-A2-oxazolint 1000 ml 2,6 n sósavban forraljuk 4 órán át visszafolyatás közben. Ezután a kicsapódó benzoesavat szűrjük, és a szűrletet háromszor extraháljuk éterrel. A vizes fázis pH-ját pH-mérővel ellenőrizve 3 n káliumhidroxid-oldattal pontosan 7 értékre állítjuk, és aktív szénnel derítjük. Ezután vákuumban 500 ml térfogatúra pároljuk be, majd 3 liter acetont adunk hozzá. Ezután jéggel lehűtjük, és a kiváló csapadékot szüljük. Vákuumban szárítjuk 40°-on, így 247 g sárgás színű port kapunk, mely 85% káliumkloridot és 15% címvegyületet tartalmaz. Az anyalúg még további 22 g keveréket tartalmaz. Ez a címvegyületből és a hozzá tartozó laktámból áll. A 2-pivaloilami do-2-dezoxi-3-karboximetil-D-glükopiranózt L-alanil-D-glutaminsav-a-amid-y-benzilészter-trifluoracetáttal reagáltatjuk, majd 2-etoxi-N-karbetoxi-1,2-dihidrokinolinnal 1 :1 arányú dimetilformamid-diklóretán elegyben. Ezután 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrálunk, így a 2-trimetil-acetamido-2-dezoxi-3-0-/[L-l-(D-1 -karbamoil-3-karboxi-propü)-1 -karbamoil - -éti ]-karbamoil-me til/-aj3-D-glükózt nyerjük liofilizátum alakjában. 49. példa 3,45 g benzil-2-acetüamino-3-0-[(L-l karboxi-etil)-karbamoil-metiI J-2-dezoxí-a-D■glükopiranozid 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 2,18 g D-izoglutamin-7-benzilészter-hidrokloridot 0,89 g N-metfl-morfoKnt, majd 2,16 g 2-etoxi-N-etoxikarbonil-l,2-dihidro-kinolint adunk. Az elegyet 2—3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot kloroform—metanol (9:1) elegyben oldjuk, 5 majd egymás után vízzel, jéghideg 2 n sósav-oldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Etanolból történő átkristályosítás után kapjuk a 10 benzil-2-acetilamino-3-0-[(L-l-/D-l-karbamoil-3-benziloxikarbonil-propil/-karbamoil-etil)-karbamoil-metilJ-2-dezoxi-a-D-glükopiranozidot, melynek olvadáspontja 208-212 °C [a]20 =4-77° (dimetil-formamid, c = 0,546). 15 A védőcsoportok lehasítására 4 g fenti vegyületet 80 ml metanolban 0,4 g 5%-os palládium-szén katalizátorral normál nyomáson és szobahőmérsékleten egyensúlyi állapot eléréséig hidrogénezünk. Ezután a katalizátort leszűrjük, kevés metanollal 20 mossuk, és a szűrletet vízsugárszivattyúval létesített vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml desztillált vízzel oldjuk, és 1 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében normál nyomáson és szobahőmérsékleten ismét egyensúlyi állapot eléré- 25 séig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, kevés vízzel mossuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott 2-acetilamino-3-0-/[L-l-(D-l-karbamoil-3- -karboxipropil)-karbamoil-etil J-karbamoil- 30 -metil/-2-dezoxi-D-glükózt nagy vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. [álé0 =-10° ±1° (víz =0,930). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 35 40 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 5,31 g benzil-2-acetilamino-3-0-karboximetil-2-dezoxi-a,D-glükopiranozidhoz 3,87 g L-alanin-benzilészter-p-toluolszulfonátot, 1,07 ml N-metil-morfolint és 3,00 g 2-etoxi-N-etoxi-karbonil-l ,2-dihidro-kinolint 40 adunk, majd az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer bepárolása után visszamaradt olajat kloroform-metanol (9:1) elegyben oldjuk. Az oldatot egymás után vízzel, jéghideg 2 n sósavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát- 45 -oldattal és ismét vízzel mossuk. Az oldószer lepárlása és etil-acetátból történő átkristályosítás után kapjuk a benzil-2-acetilamino-3-0-[(L-l-benziloxikarbonil-etil)-karbamoil- metil j-2-dezoxi-a-D-glükopi ranozidot, melynek olvadáspontja 180-181°. 50 [alp0 =+82° (97) ± 1° (c = 1, metanol). Rf = 0,61 acetonitril-víz (3:1) rendszerben, és Rf = 0,81 etilacetát-n-butanol-piridin-ecetsav-víz (42 :21 :21 :6 :10) rendszerben. 40 ml etilénglikol-dimetiléter-víz (9:1) elegyben 55 oldott 4,32 g benzil-2-acetilamino-3-0-[(L-l-benziloxikarbonil-etil)- karbamoü-metíl J-2-dezoxi-a-D-glükopiranozidot 0,4 g 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A mara- 60 dékot foszforpentoxid felett szárítva kapjuk a benzil-2-acetílamino-3-0-[(L-l-karboxietil)-karbamoüme til ]-2-dezoxi-a-D-gl ükopiranozidot, melynek Rf értéke 0,47, etil-acetát-n-butanol-piridin-ecetsav-víz (42 : 21 :21 :6 :10) rendszerben. 42 21
