177970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új glükózamin-származékok előállítására
37 177970 38 42. példa Benzil-2-acetamido-3-0-/[L4-(D-l -karbamoil-3-karboxi-propil)-karbamoil-fenilmetil]-karbamoil-metil/-2-dezoxi-a-D-glükofuranozid 50%-os vizes metanollal készített 5%-os oldatát 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében normál nyomáson és szobahő mérsékleten hidráljuk. A katalizátort kiszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot desztillált vízben oldjuk, és fagyasztva szárítjuk. így a 2-acetamido-3-0-/[L-l-(D-l-karbamoiI-3-karboxi-propilj-karbamoil-fenilmetilj-'i^lrmoil-metil/-2-dezoxi-D-glükózt kapjuk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,7 g benzil-2-acetamido-3-0-karboximetil-2-dezo x i - a - D-gl üko pi r anozi d és 1,38 ml trietilamin 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 3,72 g 1-fenilgJicin-D-izoglutamin-terc-butilészter-hidrokloridot és 2,6 g 2-etoxi-N-etoxikarbonil-l ,2-dihidrokinolint (EEDQ) adunk, és 24 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd a 36. példában leírt eljárás szerint feldolgozzuk. így a benzil-2-acetamido-3-0-/[L-l-(D-l-karbamoil-3- -karboxi-propil)-karbamoil-fenil-metil]-karbamoil-metil/-2-dezoxi-a-D-glükopiranozid-terc-butilésztert kapjuk, melyet enyhén savas körülmények között hidrolizálunk benzil-2-acetamido-3-0-/[L-1 -(D-1 -karbamoil-3- -karboxi-propil)-karbamoil-fenilmetil]-karbamoil-metil/-2-dezoxi-a-D-glükopiranoziddá. 43. példa 3,5 g benzil-2-acetamido-3-0-/[L-l-(D-l,3- -bisz-karbamoil-propil)-karbamoil-etil]-karbamoil-metil/-2-dezoxi-4,6-0-izopropilidéft-ß-D-glükopiranozid 50 ml jégecettel készített oldatához keverés közben 50°-on, 15 perc alatt 50 ml desztillált vizet csepegtetünk, és egy órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. Lehűtés után még 100 ml desztillált vizet adunk hozzá, és az oldószert vízsugárszivattyúval előállított vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 20 ml vizet adunk, és fagyasztva szárítjuk. így a benzil-2-acetamido-3-0-/[L-l -(D-l,3-bisz-karbamoil-propil)-karbamoil-etil]-karbamoil-metil/-2-dezoxi-ß-D-glükopiranozidot kapjuk, [ajp0 = —44° ± 1° (N,N-dimetilformamídban, c = 0,989). Az alkalmazott kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 30 g benzil-2-acetamido-2-dezoxi-0-D-glükopiranozid 300 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatához keverés és külső hűtés közben, a nedvesség kizárása mellett 0,1 nü metánszulfonsvat adunk. Ezután egy óra alatt 20 ml izopropenilmetiléter 60 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és két órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a pH-t trietilamin hozzáadásával lúgosra állítjuk. Az oldószer lepárlása után nyerjük a benzil-2-acetamido-2-dezoxi-4,6-0-izopropilidénű-D-glükopiranozidot, melyet etilacetátból kristályosítunk át. Olvadáspont 194°, [aß0 = -104°± 1° (kloroformban, c = 0,850). 36,2 g benzil-2-acetamido-2-dezoxi4,6-0-izopro- 5 pflidén-0-D-glükopiranozid 400 ml acetonitril és 100 ml N,N-dimetilformamid elegyével készített oldatához 4,95 g nátriumhidrid pract.-ot adunk, és 2 órán át keverjük 40°-on. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük -10°-ra, és 17,2 ml brómetüacetátot 10 adunk hozzá, majd 30 percen át keverjük 0°-on. 40 ml etanolt adunk hozzá, jégecettel semlegesítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot éter és desztilláltvíz között megoszlatjuk, az éteres fázist vízzel mossuk, magnézíumszulfát felett szárítjuk és 15 bepároljuk. A termék a benzil-2-acetamido-3-0-karboxi-metil-2-dezoxi- 4,6-O-izopropilidén-0-D-glükopiranozid-etilészter, melyet éterből kristályosítunk át. Olvadáspontja 93-94°, [aß0 =-49 ±1° (kloroformban, 2o c = 1,001). 6.56 g benzil-2-acetamido-3-0-karboximetil-2- -dezoxi-4,6-0-izopropilidén-j3-D-glükopiranozid-etilészter 70 ml metanollá készített oldatához 22,5 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. 25 Az észterhidrolízis befejeződése után 7,5 ml In sósavat adunk hozzá, majd szárazra párájuk. A keletkezett nátriumsót 50 ml N,N-dimetilformamidban oldjuk, és 3,7 g L-alanil-D-glutaminsav-diamid-hidroJdoridot és 3,72 g 2-etoxi-N-etoxikarbonil- 30 -1,2-dihidrokinolint (EEDQ) adunk a reakcióelegyhez. 24 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, metilénkloriddal és kétszer n-butanollal extraháljuk. A n-butanol ledesztilláása után visszamaradó 35 termék a benzil-2-ace tamido-3-0-/[L-1 -(D-l ,3-bisz-karbarnoil-propil)-karbamoil-etil]-karbamoil-metil/-2-dezoxi-4,6-0-izopropilidén-(3-D-glükopiranozid. 40 44. példa 5,1 g benzil-2-acetamido-3-0-/[L4-(D-l ,3- 45 -bisz-karboxi-propil)-karbamoil-etÜ]-karbamoil-metil/-2-dezoxi4,6-0-izopropilidén-ű-D-glükopiranozid-dimetilészter 120 ml jégecettel készített oldatához keverés közben 50°-on 80 ml desztillált vizet csepegtetünk, és egy órán át keveijük ezen a 50 hőmérsékleten. Az ecetsav lepárlása után nyerjük a benzil-2-acetamido-3-0-/[ L-l -(D-1,3-bisz-karboxi-propil)-karbamoil-etá]-karbamoil-metil/-2-dezoxi-j3-D-glükopiranozid-dimetilésztert. 55 Az alkámazott kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 6.56 g benzil-2-acetamido-3-0-karboximetü-2-dezoxi4,6-0-izopropilidén-|3-D-gIükopiranozid-etilésztert a 43. példában leírt módszer 60 szerint nátriumhidroxid-oldattá hidrolizálunk, és 4,24 g Dalanil-D-glut ami nsav-dime tilészter-hidrokloriddá kondenzálunk 3,72 g 2-etoxi-N-etoxikarbonil-1,2-dihidrokindin jelenlétében. Az oldószer lepárlása után a maradékot kloroformban oldjuk, vízzel, 65 jéghideg 2n sósavval, vízzel, telített nátriumhidro-19
