177960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-é]-1,4-diazepinek előállítására
3 177960 4 c) Az 1-amino-vegyületek (R4 és R5 = hidrogénatom) egy 2-hidrazino-tieno[2,3-e]- 1,4-diazepin és brómcián reagáltatásával is előállíthatok az [A] reakcióvázlat szerint [Potts, K. T. és Hirsch, C., J. Org. Chem. 33, 143 (1968) módszerével analóg 5 módon]. Alkalmas oldószerek az alkoholok, benzol, toluol és a halogénezett szénhidrogének. Kívánt esetben ezek a vegyületek a szokásos módon alkilezhetők. Előnyös alkilezőszerek az al-1° kilhalogenidek, dialküszulfátok vagy a toluolszulfonsav észterei, alkalmas oldószerek a tetrahidrofurán, dimetilformamid vagy a kevés szénatomos alkoholok, de az alkilezés végezhető oldószer nélkül is. Hidroxialkilcsoport bevitele esetén az15 alkilezést célszerű egy alkilénoxiddá végezni. A találmány szerinti a, b, vagy c eljárással például az alábbi I általános képletű végtermékek állíthatók elő: 20 8-bróm-6-(o-kJór-fenil)-l-amino-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno-[2,3-e]l,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-metilamino-4H-s-triazolo[3,4-c]-tieno[2,3-e ]-1,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l -etilamino-4H-s- 23-triazolo[3,4-cJtienolz,3-e]-l ,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)- 1 -dimetilamino-4H-s-triazolo[3,4-c]-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-dietilamino-4H-s-triazolo[3,4-c]-tieno[2,3-e]-l ,4-diazepin, 30 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-(N-metil-N-etilamino)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]- 1,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-(n-propilamino)4H-s-triazolo[3,4-c]-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 35 8-b róm-6-(o-klór-fenil)-1 -diizopropilamino- 4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-(di-n-butilamino)-4H-s-triazolo[3,4-c ]-ti en o[2,3-e ]- 40-1,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-metil-N-(/3- -hidroxietil)-amino]4H-s-triazolo[3,4-c] tieno[2,3-e]-l ,4-diazepin, 8-b ró m -6-(o -kló r-fe nil)-l -[bisz(/3-hidroxietil)- 45-amino ]-4H-s-triazolo[3,4-c ]t!eno[2,3-e ]-1,4-diazepin, 8-etil-6-(o-klór-fenil)-l-dimetilamino-4H-s-triazolo[3,4-c]-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 8-klór-6-(o-klór-fenil)-1 -dime tilamino4H-s- 50-triazolo [3,4-c]-tieno[ 2,3-e ]-1,4-diazepin, 8-bróm-6-fenil-1 -dimetilamino4H-s-triazolo [3,4-c ]tieno [2,3-e ]-1,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-bróm-fenil)-l-dímetilamino-4H-s-triazolo[3,4-c]-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin, 55 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-piperidino4H-s-triazolo[3,4-c ]tieno[ 2,3-e]-1,4- diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-feriil)-l-(2’,4’-dimetil-piperidino)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno [2,3-e]-1,4-diazepin, 60 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-morfolino4H-s-triazolo[3,4-c ]tieno[2,3-e J-1,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-(2-metil-morfolino)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e ]-1,4-diazepin, 65 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-(4’-metil-piperidmo)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]- 1,4-diazepin, 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-pirrolidino-4H-s--triazolo [3,4-c ]-tieno[ 2,3-e ]-1,4-diazepin. A II általános képletű kiindulási vegyületek a szakirodalomból ismertek. IV általános képletű kiindulási vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy V általános képletű vegyületet - ebben a képletben ,R2 és R3 jelentése a fentiekkel megegyező, és Hal halogénatomot jelent - egy III általános képletű aminnal, az a) eljárásváltozatban ismertetett reakciókörülmények között reagáltatunk, majd a gyűrűben levő oxigénatomot nitrogénatommal cseréljük ki, amint ezt a 25 31 678 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali irat ismerteti. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeknek értékes gyógyászati tulajdonságaik vannak. Különféle farmakológiai vizsgálatokkal kimutattuk a vegyületek csillapító, szorongás- és feszültségoldó hatását. Ezenkívül idomítási vizsgálatok azt mutatták, hogy a vegyületek nagymértékben idegnyugtató hatásúak is. Ezt a hatást a kijelzéses, aktív, büntetést elkerülő viselkedés (discriminated active avoidance) vizsgálatával, P. B. Dobrin és Rhyne módosított eljárása alapján [Arch. Int. Fharmacodyn. 178, 351-356 (1969)] állapítottuk meg. A vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti hatóanyagok elsősorban a kellő időben való cselekvés képességet nyomják el, a közvetlen sokkra való reagálási képességet azonban teljesen érintetlenül hagyják. A forgalomban levő idegnyugtató gyógyszereknél, így például a klórpromazinnál ezt a szelektív hatást az idegnyugtató tulajdonságok közvetett bizonyítékának tekintik [Cook, L, Sepinwall, J., Proceedings of the sixth international congress of pharmacology, 3. kötet. - Centrá nervous system and behavioral pharmacology, Oxford, Pergamon, 1976]. Figyelemreméltó továbbá, hogy esetünkben ez a szelektivitás nagyon jelentős, és a forgalomban levő, hasonló gyógyszereknek ezt a tulajdonságát egyértelműen felülmúlják. Az új vegyületek tehát különösen alkalmasak pszichomotorikus izgalmi és félelem-állapotok megszüntetésére, ezek például skizofréniánál fordulnak elő, de ugyanakkor az új vegyületek nyugtató és feszültségcsökkentő hatása nem idéz elő zavarokat a figyelemfenntartásban, és toxicitásuk igen csekély (> 1000 mg/kg). Különösen hatásosak azok az I általános képletű termékek, amelyek képletében R2 klóratomot, R3 brómatomot és R4 és R5 kevés szénatomos alkilcsoportot vagy j9-hidroxietil-csoportot jelent. A találmány szerinti hatóanyag egyszeri adagja 0,05 és 50 mg között van — előnyösen perorálisan 0,1 és 25 mg között - és napi adagja 5 és 150 mg között lehet. A találmány szerint előállított vegyületek önmagukban vagy a találmány szerinti más hatóanyaggal kombinálva, adott esetben egyéb gyógyászati ható
