177960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-é]-1,4-diazepinek előállítására
5 177960 6 anyagokkal, így görcsoldókkal vagy /3-receptor-blokkolókkal kombinálva alkalmazhatók. Alkalmas gyógyszerkészítmények például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szirupok, emulziók vagy diszpergálható porok. Megfelelő tabletták állíthatók elő például úgy, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat ismert segédanyagokká, például iners hígítószerekkel, így kalciumkarbonáttá, kalciumfoszfáttal vagy tejcukorrá, szétesést elősegítő anyagokká, így kukoricakeményítővel vagy alginsawá, kötőanyagokká, így keményítővel vagy zselatinná, csúsztatóanyagokká, így magnéziumsztearáttá vagy tákummá és/vagy nyújtott hatást biztosító anyagokká, így karboxi-polimetilénnel, karboximetil-cellulózzá, cellulózacetát-ftááttá vagy polivinilacetáttá összekéverj ük. A tabletták több rétegből is álhatnak. Drazsék úgy állíthatók elő, hogy a tablettákká anáóg módon kikészített magot a drazsébevonatokhoz hasznát szokásos anyagok egyikével, például kollidonnal vagy sellakká, arabmézgával, tákummá, titándioxiddá vagy cukorrá bevonjuk. A nyújtott hatás biztosítására vagy a hatóanyagok közötti összeférhetetlenség elkerülésére a drazsémagok több rétegből is állhatnak. Ugyanígy a nyújtott hatás biztosítására a drazsé bevonata is több rétegű lehet, ehhez a tablettáknál már ismertetett segédanyagok hasznáhatók fel. A táámány szerinti hatóanyagot, illetve hatóanyagokat tartámazó szirupok ezenkívül még édesítőszert, példáá szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, váamint a szirup ízét javító anyagot, például ízesítőanyagokat, így vanilint vagy narancs-kivonatot tartámazhatnak. Ezenkívül tartámazhatnak olyan segédanyagokat is, amelyek a szuszpendálódást segítik elő, továbbá sűrítőanyagokat, így nátrium-karboximetil-cellulózt, nedvesítőszereket, példáá zsírákoholok és etilénoxid kondenzációs termékeit vagy tartósítóanyagokat, így p-hidroxi-benzoátot. Az injekcióoldatok a szokásos módon, példáá tartósító adáékanyagok, így p-hidroxi-benzoátok vagy stabilizátorok, így az etilén-diamin-tetraecetsav ákálifémsóinak hozzáadásával álíthatók elő és azután injekciós üvegekbe vagy ampullákba tölthetők. Egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartámazó kapszulák példáá úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagokat iners hordozóanyagokká, így tejcukorrá vagy szorbittá összekeveijük, és zselatinkapszáákba töltjük. Megfelelő kúpok példáá úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot erre a célra ákalmas hordozóanyagokká, így semleges zsírokkal vagy polietilénglikollá, illetve származékává összekeverjük. A következő példák szemléltetik a táámány szerinti eljárást. 1. példa l-Dimetilamino-8-bróm-6-(o-klór-feml)-4-H-s--triazolo[3,4-c]-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin 4,5 g (0,01 mól) 1,8-dibróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]- 1,4-diazepint 50 ml dimetilaminná 150 ml dioxánban 1 óra hosszá, 100°C-on autoklávban melegítünk. Az >1 lőszert ledesztülájuk, a maradékot víz és mctiAnklorid között megosztjuk, a metilénkloridos elválasztjuk, vízzel mossuk, és magnér'v.u^ulfáton szárítjuk. A maradékot szilíciumdioxid-oszlopon metilénklorid és metanol 98:2 arányú elegyével eluájuk. Az oldószer ledesztillálása után etilacetátból átkristáyosítva 2,2 g (52%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 166-168 °C. 2. példa l-Dimetilamino-8-bróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s--triazolo[3,4-c]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepin 4,2 g (0,01 mól) l-dimetilamino-8-bróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s-triazolo[3,4-c] tieno[2,3-e]-5,6-dihidro-1,4-diazepint feloldunk 50 ml metilénkloridban és 0,2 g trietil-N-benzil-ammóniumklorid hozzáadása után 0-5 °C-on 2 g káliumpermanganát 20 iá acetonná készült oldatát adjuk hozzá. 15 perc eltelte után a reakcióelegyhez nátriumhidrogénszáfit oldatot adunk, és híg kénsavvá megsavanyítjuk. A szerves fázisból kapjuk a cím szerinti vegyáetet. Kitermelés: 3,1 g (73%). Olvadáspontja 165 -167 °C. Az 5,6-dihidro-vegyületet a következőképpen álítjuk elő: a) 20 g (53 mmól) 7-bróm-5-(o-klór-fenil)-tieno[2,3-e]-l,4-oxazepin-2-tiont (amelyet a 844 170 számú belga szabadámi leírás szerint állítottunk elő) 600 ml metilénkloridban 12 g formilhidraziddá és 80 ml piridinnel 45 percen át, szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 50 ml metilénkloridban feloldott 10 g foszforoxi-kloridot csepegtetünk a reakcióelegyhez, legfeljebb 35 °C hőmérsékleten és 5 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük. Lehűlés után a szerves fázist 200 ml 2 n sósává kirázzuk, és vízzel mossuk. Szárítás után a szerves fázist bepároljuk, és a maradékot forró etilacetáttá kezeljük. Lehűlés után 15 g (73%) 8-bróm-6-(o-klór-fenil)- 4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-oxazepint kapunk. Olvadáspontja 176—178 °C. b) Fenti vegyületből 28 g-ot 280 ml metilénkloridban és 8,9 ni piridinben 5,4 ml brómmá reagáltatok. A reakciókeveréket 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, lehűlése után vízzel kirázzuk, és a szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk. Ezután bepároljuk, és a maradékot szilíriumdioxid-oszlopra visszük. Metanolból 19,2 g (57%) 1,8-dibróm-6-(o-klór-fenil)- 4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-oxazepint kapunk. Olvadáspontja 138 C. c) 9,2 g (0,02 mól) dibróm-vegyületet 300 ml dioxánná és 100 ml dimetilaminnal 1 óra hosszat 100 °C-on autoklávban melegítünk. Az oldószer ledesztilláása után a maradékot metilénkloriddá kirázzuk, vízzel mossuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk. A kapott maradék olajos l-dimetilamino-8-bróm-6-(o-klór-feniÍ)4H-s-triazolo[3,4-cJ tieno [2,3-e]-l ,4-oxazepin. Kitermelés 7,0 g (82%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
