177959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-kinolin-2-on származékok előállítására
3 177959 4 A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületeket ezért különösen előnyösen használhatjuk allergiás megbetegedések, például allergiás asztma, szénanátha és csalánkiütés kezelésére. Az I általános képletű új vegyületeket különböző módokon olyan vegyületekké alakíthatjuk, amelyek szintén farmakológiai hatásúak, különösen antiallergiás és vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, így tehát farmakológiailag hatásos vegyületek előállításának értékes közbenső termékei is. Az l,2-dihidro-kinolin-2-on-származékokat önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Előnyös esetben úgy állítjuk elő az I általános képletű vegyületeket, valamint azok farmakológiailag elviselhető sóit — ahol a képletben Rls R2 és R3 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, R4 hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot képvisel, n értéke 2, 3, 4 vagy 5 és A jelentése vegyérték kötés vagy egy, adott esetben fenilgyökkel helyettesített metiléncsoport —, hogy önmagában ismert módon a) egy II általános képletű 1,2-dihidro-kinolin-2- -ont - ahol Rj, R2 és R3 a fenti jelentésű — egy III általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, ahol n, A és R4 a fenti jelentésű és X egy reakcióképes gyököt jelent, vagy b) egy IV általános képletű 1,2-dihidro-kinolin-2-ont — ahol Rj, R2, R3 és n a fenti jelentésű és X’ egy reakcióképes gyököt képvisel - egy V általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, ahol A és R4 a fenti jelentésű, abban az esetben, ha Rí hidrogénatomot jelent, a kapott terméket adott esetben utólag N-alkilezzük, és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületeket farmakológiailag elviselhető sókká alakítjuk. Reakcióképes X, illetve X’ gyökökként az összes szokásos csoport szóba jön, amely nukleofil módon kiszorítható. Különösen előnyös a klór- és brómatom, valamint a meziloxi- és toziloxicsoport. A találmány szerinti eljárásokat önmagában ismert módon valósítjuk meg. így például az a) eljárásváltozat esetén a II általános képletű hidroxi-l,2-dihidro-kinolin-2-onokat valamely ákáliákoholát jelenlétében, alkalmas oldószerben, így etanolban, izopropanolban vagy előnyösen etoxi-etanolban, megnövelt hőmérsékleten kondenzáljuk a III általános képletű piperazinokkal. Oldószerként dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot vagy hexametilfoszforsavtriamidot is használhatunk. A b) eljárásváltozat esetén a IV általános képletű piperazinok reagáltatását a felsorolt oldószerekben, előnyösen valamely tercier amin, így trietilamin, valamely Huenig-bázis vagy valamely erősen bázikus ioncserélő hozzáadásává végezzük, megvalósíthatjuk azonban kálium-terc-butiláttal is dimetüszáfoxidban. A kiindulási anyagként használt II, III, IV és V átáános képletű vegyületek az irodáomból ismertek vagy irodáomból ismert eljárások anáógiájára álíthatók elő. A farmakológiailag elviselhető sókat a szokásos módon állítjuk elő, például úgy, hogy az I átáános képletű vegyületeket nem mérgező szervetlen vagy szerves savakká, példáá sósavvá, kénsawá, foszforsavval, hidrogénbromiddá, ecetsavval, tejsavval, citromsavval, ámasawá, száicilsawá, máonsawá, máeinsawá vagy borostyánkősavval semlegesítjük. Gyógyászati készítmények előállítása céljából az I átáános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, ákámas gyógyászati hordozóanyagokká, aroma-, ízesítő- és színezőanyagokká keverjük össze, és példáá tablettákká vagy drazsékká áakítjuk, vagy pedig megfelelő segédanyagok hozzáadásává vízben vagy olajban, példáá olívaolajban szuszpendájuk vagy oldjuk. Az I átáános képletű vegyületeket folyékony vagy szilárd áakban, orálisan és parenteráisan adagolhatjuk. Injekciós oldathoz közegként előnyösen vizet hasznáunk, amely tartámazza az injekciós oldatokban szokásos stabilizálószereket, oldódást közvetítő anyagokat és/vagy puffereket. Ilyen adalékanyagok példáá a tartarát- vagy borát-puffer, etanol, dimetilszulfoxid, komplexképzők (így etiléndiamintetraecetsav), nagy molekáájú polimerek (így folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozására vagy szorbitanhidridek polietilén-származéká. Szilárd hordozóanyagok példáá a keményítők, laktóz, mannit, metilcellulóz, tákum, nagy diszperzitású kovasav, nagy molekáájú polimerek (így polietüénglikolok). Az oráis adagolásra ákámas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőszereket is tartámazhatnak. Külső ákámazás céljára az I áltáános képletű vegyáeteket porok és kenőcsök áakjában is hasznáhatjuk, ilyen célra példáá por áakú, fiziológiailag elviselhető hígítószerekkel, illetve a szokásos kenőcs áapanyagokká keverjük össze őket. Az áábbi példákban megnevezett vegyáeteken kívül a táálmány értelmében az áábbi vegyületek előnyösek: 4-metil-6-(2-[4-(4-klórbenzil)-piperazin-1 -il ]-etoxi)-2-oxo-1,2-dihidro-kinolin, 4-metil-8-/3-[4-(4-klórbenzil)-piperazin-l-il]-propoxi/-2-oxo-l ,2-dihidro-kinolin, kitermelés: 65,7%, olvadáspont: 144 °C, l,4-dimetil-8-/3-[4-(4-klórbenzil)-piperazin-1 -il ]-propoxi/-2-oxo-1,2-dihidro-kinolin. A találmány szerinti eljárást az oltámi kör korlátozása néiká közelebbről az áábbi példákká szemléltetjük. A példákban szereplő vegyáetek szerkezetét CHN-elemzéssel, infravörös, átrábolya, NMR- ás tömegspektrummá bizonyítottuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
