177952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,9ß-diszubsztituált 2-tetrahidrofufuril 6,7-benzomorfánok előállítására
13 177952 14 ran-2-karbonsavkloridot, és további 1 óra hosszat keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a száraz maradékot 35 ml kloroformmal és 15 ml vízzel kirázzuk. A vizes fázist választótölcsérben elválasztva 10 ml kloroformmal még egy- 5 szer extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat 10 ml n sósavval, majd 10 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék (—)-2-(L-tetrahidro-2-furoil)- és (-)-2<D-tetrahidro-2-furoil)-(lR,5R,9S>2,-hidr- 10 oxi-5,9- dimetil-6,7-benzomorfán keverékéből áll. Ezt az amidkeveréket 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,2 g lítiumalumíniumhidrid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránná készült, erősen 15 kevert és jéggel hűtött szuszpenziójához. Ezután a jégfürdőt eltávolítjuk, a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 óra hosszat tovább keverjük, és végül 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeverékhez lehűtés után keverés közben 20 5 ml vizet csepegtetünk, majd 120 ml telített diammóniumtartarátot adunk hozzá, választótölcsérben rázzuk, és a felső tetrahidrofurános fázist a nehezebb vizes fázistól elválasztjuk. A tetrahidrofurános oldatot vákuumban bepároljuk, és a vizes fázist 25 25 ml kloroformmal extraháljuk. A tetrahidrofurános oldat bepárlási maradékához hozzáadjuk a kloroformos kivonatot, a kapott oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Maradékként 3,3 g, cím szerinti nyers 30 vegyületkeveréket hűtés közben kristályosodó alakban kapunk. 25 ml 70%-os metanolból átkristályosítva és 80°-on szárítva 2,4 g (79,5%), cím szerinti vegyületkeveréket kapunk. Olvadáspontja 164—165 . A termék azonos az 5. példában előállí- 35 tóttá. 11. példa 2-(L-Tetrahidrofurfuril>[(lR,5R,9S)-2’- 4° 4űdroxi-5-fenil-9-metÜ-6,7-benzomorfán] (b/ eljárásváltozat) 3,16 g (lOmmól) ( 1 R,5R,9S)-(-)-2’-hidroxi-5-fe- 45 nil-9-metil-6,7-benzomorfán-hidrokloridot melegítés közben 40 ml metanolban feloldunk, és az oldathoz hozzáadjuk 5 g káliumkarbonát 8 ml vízzel készült oldatát. A kapott szuszpenzióhoz erős keverte ^öz^fn 30 perc áatt hozzáadunk 2,22 g 50 (16,5 mrnól) D,L-tetrahidrofurán-2-karbonsavkloridot, majd 2 óra hosszat tovább keverjük. A szuszpenziót bepárőíjuk, és a maradékot 150 ml metilén- Mond és 30 ml n-butanol elegye és 100 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elváasztva egy- 55 ínás után 100 ml metánszulfonsawal, 50 ml nátnurnhidrogénkarbonát-oldattá és 100 ml vízzel Jd- H Zl?> n^tr*umszulfàton szárítjuk, 50 ml toluolt ? hozzá, és vákuumban bepároljuk. A maradérn ''“mentes tetrahidrofuránban oldjuk, és 60 a. páda szerint 1,18 g (30mmól) lítiumalumímumhidriddel redukáljuk. A reakciókeveréket a 10. szer*ní feldolgozva és a terméket kevés etanotból átkristályosítva (-)-2-(L-tetrahidrofurfuril> « (-)-2-(D-tetrahidrofuríuril)-( 1 R,5R,9S)-2 ’-hidroxi- 65-5-fenil-9- metil-6,7-benzomorfán keveréket kapunk. A D-tetrahidrofurfuril-vegyületet többszöri átkristáyosítássá eltávolítjuk, és így 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 192-198°. 12. példa (-)-2-(L-Tetrahidrofurfuril)- és (—)-2- -(D-tetrahidrofurfuril)-(l R,5R,9S>2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán (b/ eljárásvátozat) 6,5 g (0,03 mól) (lR,5R,9S)-(-)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt a 10. példává anáóg módon D,L-tetrahidro-2-furoilldoriddá reagátatunk. Az így kapott amidkeveréket 150 ml vízmentes piridinben feloldjuk, és az oldatot 4 g foszforpentaszulfiddá 3 óra hosszat visszafolyatás közben forrájuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot 150 ml metilénkloriddá és 150 ml vízzel kirázzuk. A vizes fázist váasztótölcsérben elválasztva 50 ml metilénkloriddá ismét extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatokat jég jelenlétében egymás után 50 ml 2n sósavvá, majd 50-50 ml vízzel háromszor mossuk. Nátriumszulfáton szárítva és vákuumban bepárolva, a kapott maradék (-)-2-(D-tetrahidro-2-tiofuroil)- és (-)-2-(L-tetrahidr o - 2 -1 iofuroil)-( 1 R,5 R,9S)-2 ’- hidroxi-5,9-dimetü-6,7-benzomorfán nyers keverékéből áll. Ezt a bepárlási maradékot a 10. példává anáóg módon 2,5 g lítiuníáumíniumhidriddel redukáljuk, a kapott terméket az ott leírt módon feldolgozzuk, és kristályosítjuk. Dy módon 1,1 g cím szerinti vegyületkeveréket kapunk. Olvadáspontja 164-165°. Ez a termék azonos az 5. és 10. példában más eljárással előállított vegyületkeverékkel. 13. példa (_)-2-(D-Tetrahidrofurfuril)- és (-)-(L-tetrahidrofurfuril)-[( 1 R,5R,9S)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán] (c/ eljárásvátozat) 4,34 g (0,02 mól) (lR,5R,9S)<~)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt a 12. példával anáóg módon (-)-2{D-tetrahidro-2-tiofuroil)- és (-)-2-(L-tetrahidro-2-tiofuroil)-( 1 R,5R,9S)- 2 ’-hidr-oxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán keverékévé áakítjuk. A kapott terméket vízmentes acetonban 7,5 g metiljodiddá nedvesség kizárásává visszafolyatás közben 2 óra hosszat forrájuk, a reakcióterméket 600 ml vízmentes dietiléter hozzáadásává kicsapjuk, és a felülúszó folyadékot kitisztulás után dekantájuk. Ily módon (->2<D-tetrahidro-2-tiofuroü)- és (-)-2<L-tetrahidro-2-tiofuroÜK 1 R,5R,9S)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán-metojodid keveréket kapunk. Ezt a terméket nátriumbórhidriddel redukáljuk úgy, hogy a csapadékot 40 ml vízmentes etanolban oldjuk, az oldathoz 5 perc áatt keverés közben 5 résáetben hozzáadunk 2,3 g finoman porított nátriumhidridet, mire a hőmérséklet 50°-ra emelkedik. Ezen a hőmérsékleten összesen 1 óra hosszat reagátatunk, majd a 7
