177952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,9ß-diszubsztituált 2-tetrahidrofufuril 6,7-benzomorfánok előállítására
15 177952 16 reakciókeveréket lehűtjük, és 100 ml 2n sósavat csepegtetünk hozzá. 30 percig visszafolyatás közben való forralás után lehűtjük, tömény ammóniával meglúgosítjuk, és 100 ml, majd 50 ml kloroformmal még kétszer extraháljuk. Az egyesített kloro- 5 formos kivonatokat vízzi mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot az 1. példa szerint alumíniumoxidon tisztítjuk, és utána vizes metanolból átkristályosítjuk, így 0,45 g cím szerinti terméket kapunk. Olva-10 dáspontja 164—165°. 14. példa 2-Tetrahidrofurfuril-2’-hidroxi-5,9j3-dimetil- 15 -6,7-benzomorfán (az I és II racém diasztereoizomerek keveréke) (d/ eljárásválozat) a) l-Tetrahidrofurfuril-2-(p-metoxibenzil)- 20-3,4-dimetil-4-hidroxi-piperidin (Izomerkeverék) 24,9 g (0,1 mól 2-(p-metoxibenzil)-3,4-dimetiI-4- -hidroxi-piperidint 200 ml dimetiformamidban 25 12,6 g nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében 19,7 g (0,12 mól) tetrahidrofurfurilbromiddal 24 óra hoszszat 100°-on keverés közben melegítünk, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 150 ml kloroformmal és 100 ml vízzel kiráz- 30 zuk. Választótölcsérben elválasztva a vizes réteget 50 ml kloroformmal újra extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot az 1. példa szerint 700 g III aktivitású 35 alumíniumoxidoszlopon kromatografálva és kloroformmal eluálva tisztítjuk. A tiszta anyagot tartalmazó eluátumokat bepárdva 16 g terméket kapunk, ezt a következő lépésben tovább dolgozzuk fel. 40 b) Benzomorfán-gyűrűrendszer kialakítása gyűrűzárással Az a) pontban bepárlási maradékként kapott 45 16 g l-tetrahidrofurfurü-2-(p-metoxibenzil)- 3,4-dimetil-4-hidroxi-piperidint 80 g kristályosodott foszforsavval nitrogénatmoszférában keverés közben 26 óra hosszat 130°-on melegítjük, majd 85 ml vízzel hígítjuk és 5 óra hosszat visszafolyatás 50 közben forraljuk. Lehűlés után 150 ml benzolt, 150 n-butanolt és 165 ml tömény ammóniát adunk hozzá, alaposan rázzuk, és a szerves réteget választótölcsérben elválasztjuk. A vizes fázist benzol és n-butanol elegyével még kétszer extraháljuk. Az 55 egyesített szerves fázisokat vízzel háromszor mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 10 g maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, & az oldatot 200 g III aktivitású alumíniumoxiddal töltött oszlopon az 1. példa sze- 60 rint kromatografáljuk. Kovasav-vékonyrétegen kromatografálva és 80 :20 :1 arányú kloroform, metanol és tömény ammónia keverékkel kifejlesztve a kromatogramot, a 0,6 és 0,8 Rf értékek közötti foltok anyagát egyesítjük, és vákuumban bepárol- 65 juk. A kapott 4,0 g maradék fő alkotórészként . 2-tetrahidrofurfuril-2’-hidroxi-5,9a-dimetil-6,7-benzo morfán két racém diasztereoizomeqét, és kisebb mennyiségben a 2-tetrahidrofuifuril-2,-hidroxi-5 9í -dimetil-6,7-benzomorfán két diasztereoizomeijét tartalmazza. Ez utóbbi vegyieteket legelőnyösebben kovasavgél-oszlopon kromatografálással különltEetjük el. Erre a célra a 4,0 g bepárlási maradékot 40 ml 80 : 20 :1 térfogatarányú kloroform-metanol-tömény ammónia-keverékben oldjuk, és az oldatot 400 g kovasavgéllel töltött, és az említett oldószerkeverékkel átitatott oszlopra visszük fel. Az eluálást ugyanezzel az oldószerkeverékkel végezzük, és 25 ml-es frakciókat szedünk. A frakciókat vékonyrétegkromatografálással vizsgáljuk. A fent említett a-sorozatú vegyietek Rf értéke 0,7. A (3-sorozatbeli keresett vegyietek Rf értéke 0,8. A tiszta anyagot tartalmazó, 0,8 Rf értékű frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. Bepárlási maradékként 0,5 g terméket kapunk. Vizes metanolból átkristályosítva 0,3 g cím szerinti vegyietet kar punk. Olvadáspontja 140—145°, újabb átkristályosítás után olvadáspontja 143—146°.' 15. példa (—)-2-(D-Tetrahidrofurfuril)- és (-)-2- -(L-tetrahidrofurfuril)-f(lR,5R,9S)-2’-hidroxi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán] (e/ eljárásváltozat) a) (—)-2-(2-Oxo-4-etoxikarbonil-butil)-2’-hi droxi-5,9jß-dimetil-6,7 -benzomorfán-hidroklorid 4,34 g (0,02 mól) (-)-2’-hidroxi-5,9j3-dimetfl-6,7- -benzomorfán, 2,52 g nátriumhidrogénkarbonát és 4,92 g (0,022 mól) 5-bróm-levulinsav-etilészter keverékét 20 ml dimetilformamid és 50 ml tetrafcidrofurán elegyében keverés és visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml kloroformmal és 40 ml vízzel kirázzuk. A választótölcsérben elválasztott vizes fázist 20 ml kloroformmal még egyszer extraháljuk, az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumsziufáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml 2 n etanolos sósav hozzáadásává 30 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz a zavarosodas megjelenéséig vízmentes dietüétert adunk. A tesk ciótermék kikristályosodik. Éjjelen át hutoszerényben állni hagyjuk, majd szűrőn leszrvatjuK, etanol és dietiléter elegyével és végül dietdéterre mossuk. A kristályokat 80°-on szárítva 7,6 g ( 237-239° olvadáspontú terméket kapunk. Etanol és dietiléter elegyéből ismét átkristályositva 0 va dáspontja 241°. b) (_)-2-(2,5-Dihidroxi-n-pentil)-2’-hidroxi-5,9(3-dimetil-6,7-benzomorfán (diasztereoizomer keverék) 7,6 g (0,0192 mól) (-M2-oxo-4-etoxikarbomh :fl)-2’-hidroxi- 5,9/Mimetil-6,7-benzorrwrffc-Í doridot 50 ml kloroform, 50 ml víz 8
