177914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21- fenlszulfinil-pregna -4,17(2),20- trién-3-onok előállítására
3 177914 4 sal rendelkező (VII) általános képletű kortikoszteroidok — ahol R3, R6, Rn, R16, a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti, és A jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy valamely —OR2] általános képletű csoport, amelyben R2i hidrogénatomot, 2—6 szénatomos alkilkarbonil-csoportot vagy 7—12 szénatomos, adott esetben az aromás gyűrűn szubsztituenseket, így 1—4 szénatomos alkil-csoportot vagy halogénatomot hordozó aralkilkarbonil-csoportot jelent — szintézisében kiindulási anyagokként használhatjuk fel. A (VI) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű propargilalkohol-szteroidot — ahol R3, R6, Rn> Rj6, a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti — egy R17—S—M általános képletű szerrel reagáltatunk — ahol M klóratomot, brómatomot, fenilszulfonií-, ftálimido- vagy imidazolil-csoportot jelent, és R17 jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk ki a megfelelő (III) általános képletű androszténdion-típusú vegyületekből — ahol R3, R6, R31, R16, a hullámos vonal és a szaggatott vonal jelentése a fenti. A felsorolt reakciókat összefoglalóan az (A) reakcióvázlaton szemléltetjük. A következőkben az (A) reakció vázlaton bemutatott egyes eljárási lépéseket részletesen ismertetjük. A szintézis első lépésében kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű androszténdion-típusú vegyületekben Rn előnyösen egy vagy két hidrogénatomot, oxigénatomot vagy (H, ßOH) csoportot jelenthet. A (III) általános képletű 17-oxo-szteroidokat önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő (IV) általános képletű propargilalkohol-típusú vegyületekké, például úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületek A gyűrűjéhez kapcsolódó R3 szubsztituenst ketálképzéssel, enoléter-képzéssel vagy enaminképzéssel védjük, majd a védett vegyületet valamely acetilid-sóval, például lítium-acetiliddel reagáltatjuk. A reakció lezajlása után az A gyűrűhöz kapcsolódó védőcsoportot hidrolitikusan lehasítjuk. Az enoléterképzéshez felhasználható reagenseket és az igy kialakított védőcsoportokat többek között a Bér. 723, 595 (1939) szakcikk ismerteti. Eljárhatunk úgy is, hogy a (III) általános képletű 17-oxo-szteroidokat szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz kálium-terc-butoxidot és acetilént adunk. Ezt a reakciót a Chem. Abstr. 55, 27 440 (1961) referátum ismerteti. A szintézis következő lépésében a (IV) általános képletű propargilalkohol-típusú vegyületeket R17—S—M általános képletű reagensekkel reagáltatjuk. E vegyületekben M előnyösen klóratomot vagy brómatomot, célszerűen klóratomot jelenthet. Az R17—S—M általános képletű szulfenilező reagenseket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő tiol szerves oldószerrel, így széntetrakloriddal készített oldatához szulfurilkloridot adunk [lásd Chem. Rév. 39, 269 (1946) és a 2 929 820 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. A szulfenilezési reakciót apoláros aprotikus oldószerben, például toluolban, kloroformban, éterben vagy metilénkloridban, legalább a kiindulási anyaggal ekvimoláris mennyiségű tercier amin-bázis, például trietilamin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. A bázis fölöslege oldószerként is alkalmazható. A reakciót általában körülbelül —80 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül —70 °C-on hajtjuk végre. A reakciót célszerűen vízmentes közömbös gáz-atmoszférában, így nitrogén-, argon- vagy széndioxid-atmoszférában végezzük. Az ekvimoláris mennyiséghez viszonyítva kis fölöslegben vett R17—S—M általános képletű reagenst cseppenként adagoljuk a reakcióelegybe. Az R|7—S—M általános képletű reagenst az ekvimolárisnál lényegesen nagyobb mennyiségben is felhasználhatjuk, ebben az esetben azonban mellékreakciók fellépésével kell számolnunk. A szulfenilező reagens beadagolása után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet körülbelül —30 °C és +25 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen körülbelül —20 ° -ra hagyjuk melegedni. Ezután a szulfenilező reagens fölöslegét megfelelő bontó reagenssel, például vízzel, ciklohexénnel vagy alkoholokkal, így metanollal vagy etanollal elbontjuk, és a reakcióelegyet híg vizes savoldattal, például In vizes sósav-, kénsav-, foszforsav- vagy ecetsav-oldattal mossuk. A vizes savoldat koncentrációja nem döntő jelentőségű tényező. A sav fölöslegét közismert semlegesítőszerekkel, például nátrium-hidrogén-karbonáttal megkötjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott terméket ismert módon kristályosítjuk. Feltételezésünk szerint a (IV) általános képletű propargilalkohol-vegyületek és az R17—S—M általános képletű szulfenilező reagensek reakciója (V) általános képletű közbenső termékek képződésén keresztül zajlik le. Az (V) általános képletű közbenső termékek a reakcióelegyből nem különíthetők el, mert spontán átrendeződés révén azonnal (VI) általános képletű vegyületekké alakulnak. A (VI) általános képletű származékok két diasztereomer vegyület formájában képződnek. Amennyiben a vegyületeket (VII) általános képletű kortikoszteroidok előállítására kívánjuk felhasználni, a diasztereomerek elkülönítésére nincs szükség, mert a további reakciók során a kénatom (azaz az aszimmetriacentrum) lehasad, és mindkét diasztereomerből ugyanaz a vegyület képződik. Az áttekinthetőség érdekében a (VI) általános képletű vegyületeket egyetlen képlettel jelöljük, ez a jelölésmód azonban mindkét diasztereomert magában foglalja. A Liebigs Ann. Chem. 757, 33 (1972) szakcikkben L. Horner és V. Binder egyszerű alifás és monociklusos propargilalkoholok és szulfenilklorid addíciós reakcióját, és a képződött allénszulfoxidok a-hidroxi-ketonokká történő átalakítását ismertették. A találmány szerinti reakció hasonló ehhez az ismert eljáráshoz, szakember számára azonban nem volt előre látható, hogy ez az eljárás szteroidok átalakítására is alkalmas, és a reakció jó hozammal, nagy szelektivitással megy végbe. A találmány szerinti eljárásban felhasznált kiindulási anyagok két szempontból térnek el a Horner és Binder által kiindulási anyagként felhasznált egyszerű alifás és helyettesítetlen monociklusos propargilalkohol-származékoktól. A (IV) általános képletű vegyületek tetraciklusos származékok, és az egyes gyűrűkön különféle további szubsztituenseket hordoznak. Szakember számára jól ismert, hogy a szteroid-vegyületek egyes hely5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
